Voltaj kapılı kalsiyum kanalı - Voltage-gated calcium channel

İki gözenekli kanal
tanımlayıcılar
Sembol TPC
Pfam PF08473
OPM süper ailesi 8
OPM proteini 6c96
membran 214

Voltaj geçitli kalsiyum kanalı ( VGCCs olarak da bilinir), voltaja bağımlı kalsiyum kanalları ( VDCCs ), bir grup voltaj kapılı iyon kanallarının bulunan zar uyarılabilir hücrelerin ( örneğin , kas , glial hücreler , nöronlar , vb) bir ile geçirgenlik için kalsiyum iyonu, Ca + 2 . Bu kanallar sodyum iyonlarına biraz geçirgendir , bu nedenle Ca2 + -Na + kanalları olarak da adlandırılırlar , ancak kalsiyum geçirgenlikleri normal fizyolojik koşullar altında sodyumdan yaklaşık 1000 kat daha fazladır.

En fizyolojik veya dinlenme membran potansiyelinin , VGCCs normal olarak kapalıdır. Depolarize membran potansiyellerinde aktive edilirler ( yani açılırlar ) ve bu "voltaj kapılı" sıfatın kaynağıdır . Kalsiyum konsantrasyonu (Ca2 + iyonları) normalde hücrenin dışında içeride olduğundan birkaç bin kat daha yüksektir. Belirli VGCC'lerin aktivasyonu , hücre tipine bağlı olarak, kalsiyuma duyarlı potasyum kanallarının aktivasyonu , kas kasılması , nöronların uyarılması, gen ekspresyonunun yukarı regülasyonu veya hormonların salınması ile sonuçlanan hücre içine Ca2 + girişine izin verir . veya nörotransmitterler .

VGCC'ler , normal ve hiperplastik insan adrenalinin zona glomerulosasında ve ayrıca aldosteron üreten adenomlarda (APA) ve hastaların plazma aldosteron seviyeleri ile korele olan son T-tipi VGCC'lerde immünolokalize edilmiştir. VGCC'lerin aşırı aktivasyonu, eksitotoksisitenin önemli bir bileşenidir , çünkü ciddi şekilde yüksek hücre içi kalsiyum seviyeleri, yeterince yüksek seviyelerde, temel hücresel yapıları bozabilen enzimleri aktive eder.

Yapı

Voltaj kapılı kalsiyum kanalları, birkaç farklı alt birimin bir kompleksi olarak oluşturulur: α 1 , α 2 δ, β 1-4 ve γ. Α 1 bağlantılı alt birimi yolluk modülasyonu dahil olmak üzere çeşitli işlevlere sahiptir ise alt birim iyon iletken gözenekli oluşturur.

Kanal alt birimleri

Birkaç farklı yüksek voltaj kapılı kalsiyum kanalı (HVGCC) vardır. Değişen türler arasında yapısal olarak homologdurlar; hepsi benzerdir, ancak yapısal olarak aynı değildir. Laboratuvarda, fizyolojik rollerini ve/veya spesifik toksinler tarafından inhibisyonunu inceleyerek onları ayırt etmek mümkündür . Yüksek voltaj geçitli kalsiyum kanalı içerir sinir N-tipi kanal ω- tarafından bloke konotoksin GVIA, R-tipi kanallı (R açılımı R dışındaki diğer blokerler ve toksinlere esistant SNX-482 ) 'de iyi tanımlanmamış süreçlerinde beyin , yakından ilgili P / Q tipi kanal ω- ile bloke agatoxins , ve uyanlma-kasılma bağlantı sorumlu dihidropiridin-hassas L tipi kanalları iskelet , düz ve kalp kası ve endokrin hücrelerinde hormon salgılanması için.

Geçerli tür 1,4-dihidropiridin duyarlılığı (DHP) ω- konotoksin hassasiyeti (ω-CTX) ω-agatoksin duyarlılığı (ω-AGA)
L tipi bloklar dayanıklı dayanıklı
N tipi dayanıklı bloklar dayanıklı
P/Q tipi dayanıklı dayanıklı bloklar
R tipi dayanıklı dayanıklı dayanıklı

Tablo için referans Dunlap, Luebke ve Turner'da (1995) bulunabilir.

α 1 Alt Birim

Α 1 alt-birimi gözenek (A moleküler kütlesinde 190 kDa) HVGCC işleyen kanalı için birinci alt-birimi gereklidir ve altı transmembran α-sarmalları, her biri karakteristik dört homolog I-IV etki oluşur. Α 1 alt-birimi biçimleri Ca + 2 voltaj algılama amaçlı ve ilaç / toksin bağlama sahası içeren seçici gözenekli. On α toplam 1 insanlarda tespit edilmiştir alt birimleri: α 1 alt-birimi 4 homolog etki (etiketli I-IV) içeren, her biri, 6 transmembran helisleri (S1-S6). Bu düzenleme, voltaj kapılı potasyum kanallarının (her biri 6 TM sarmal içeren) tek alanlı alt birimleri tarafından oluşturulan bir homo-tetramer ile benzerdir. 4 alanlı mimari (ve C-terminalindeki EF eli ve IQ alanı gibi birkaç önemli düzenleyici site), evrimsel olarak VGCC'lerle ilişkili olduğu düşünülen voltaj kapılı sodyum kanalları tarafından da paylaşılır. 4 alandan gelen zar ötesi sarmallar, uygun kanalı oluşturmak için sıraya girer; S5 ve S6 sarmallarının iç gözenek yüzeyini hizaladığı düşünülürken, S1-4 sarmallarının geçitleme ve voltaj algılamada (özellikle S4) rolleri vardır. VGCC'ler, 2 bileşenden oluştuğu düşünülen hızlı inaktivasyona tabidir: voltaj kapılı (VGI) ve kalsiyum kapılı (CGI). Bunlar , harici kayıt solüsyonunda ( in vitro ) yük taşıyıcı olarak Ba2 + veya Ca2 + kullanılarak ayırt edilir . CGI bileşeni, Ca2 + -bağlayıcı sinyal proteini kalmodulin'in (CaM) kanal üzerinde en az 1 bölgeye bağlanmasına atfedilir , çünkü Ca2 + -null CaM mutantları L-tipi kanallarda CGI'yi ortadan kaldırır. Tüm kanallar aynı düzenleyici özellikleri göstermez ve bu mekanizmaların belirli ayrıntıları hala büyük ölçüde bilinmemektedir.

Tip Voltaj α 1 alt birimi (gen adı) ilişkili alt birimler En sık bulunan
L tipi kalsiyum kanalı ("Uzun Ömürlü" AKA "DHP Reseptörü") HVA (yüksek voltaj aktif) Ca v 1.1 ( CACNA1S )
Ca v 1.2 ( CACNA1C ) Ca v 1.3 ( CACNA1D )
Ca v 1.4 ( CACNA1F )
α 2 δ, β, γ İskelet kası, düz kas, kemik (osteoblastlar), ventriküler miyositler** (kalp hücresinde uzun süreli aksiyon potansiyelinden sorumludur; ayrıca DHP reseptörleri olarak da adlandırılır), dendritler ve kortikal nöronların dendritik dikenleri
P tipi kalsiyum kanalı ("Purkinje") / Q tipi kalsiyum kanalı HVA (yüksek voltaj aktif) Ca v 2.1 ( CACNA1A ) α 2 δ, β, muhtemelen γ Beyincik / Serebellar granül hücrelerindeki Purkinje nöronları
N-tipi kalsiyum kanalı ("Nöral"/"L olmayan") HVA (yüksek voltaj aktif) Ca v 2.2 ( CACNA1B ) α 2 δ/β 1 , β 3 , β 4 , muhtemelen γ Beyin ve periferik sinir sistemi boyunca .
R-tipi kalsiyum kanalı ("Artık") ara voltaj aktif Ca v 2.3 ( CACNA1E ) α 2 δ, β, muhtemelen γ Serebellar granül hücreler , diğer nöronlar
T tipi kalsiyum kanalı ("Geçici") düşük voltaj aktif Ca v 3.1 ( CACNA1G )
Ca v 3.2 ( CACNA1H )
Ca v 3.3 ( CACNA1I )
nöronlar, kalp pili aktivitesine sahip hücreler , kemik ( osteositler )

α 2 δ Alt birim

α 2 δ geni iki alt birim oluşturur: α 2 ve δ (her ikisi de aynı genin ürünüdür). Bir disülfid bağı yoluyla birbirlerine bağlanırlar ve 170 kDa'lık bir birleşik moleküler ağırlığa sahiptirler. Α 2 hücre dışı glikosillenmiş alt birim olduğu etkileşime α en 1 alt-birimi. δ alt birimi, proteini plazma zarına tutturmaya hizmet eden kısa bir hücre içi kısmı olan tek bir zar ötesi bölgeye sahiptir. 4 α 2 δ geni vardır:

Α birlikte ifadesi, 2 ö α ekspresyon düzeyini arttıran 1 alt-birimi ve akım genliği bir artış, daha hızlı aktivasyonu ve inaktivasyonu, kinetik ve Etkinsizleşmenin voltaja bağlı olarak hiperpolarize kaymasına neden olur. Bu etkilerin bazıları beta alt biriminin yokluğunda gözlenirken, diğer durumlarda beta'nın birlikte ekspresyonu gereklidir.

α 2 δ-1 ve α 2 δ-2 alt birimleri gabapentinoidler için bağlanma bölgesidir . Bu ilaç sınıfı, kronik nöropatik ağrının tedavisinde de kullanım bulan iki antikonvülsan ilaç, gabapentin (Neurontin) ve pregabalin (Lyrica) içerir. α 2 δ alt birimi, diğer hedeflerdeki eylemlere ek olarak, merkezi depresan ve anksiyolitik fenibutun da bir bağlanma bölgesidir .

β alt birimi

Hücre içi β alt birimi (55 kDa), bir guanilat kinaz (GK) alanı ve bir SH3 (src homoloji 3) alanı içeren bir hücre içi MAGUK benzeri proteindir (Zarla İlişkili Guanilat Kinaz). Α için β alt birim bağlar guanilat kinaz alanı 1 alt ünitesi I-II sitoplazmik döngü ve HVGCC aktivitesini düzenler. β alt birimi için bilinen dört gen vardır:

Sitosolik β alt birimi son α stabilize önemli bir role sahip olduğu hipotezi 1 alt-birim konformasyonu ve maske kabiliyetiyle hücre membranına iletmeden endoplazmik retikulum α tutma sinyali 1 alt-birimi. Endoplazmik tutma fren α I-II döngüde bulunan 1 olduğunda β alt birimi bağlar maskeli olur alt-birimi. Bu nedenle, β alt birimi fonksiyonlar çalışma α miktarını kontrol ederek akım yoğunluğunu düzenleyen 1 hücre zarında ifade edilen alt-birimi.

Bu trafik rolüne ek olarak, β alt birimi, aktivasyon ve inaktivasyon kinetiği düzenleyen ve α aktivasyonu için voltaj bağımlılığı hiperpolarize önemli işlevler, 1 için daha küçük alt-birim gözenek, böylece daha fazla akım geçer depolarizasyonu . Β alt birimi kalp α kinetikleri üzerinde etkilere sahip 1 de C Xenopus laevis oositleri β alt birimleri ile birlikte ifade edilmiştir. β alt birimi, kanal elektrofizyolojik özelliklerinin önemli bir modülatörü olarak işlev görür.

Çok yakın zamana kadar, alanlar I ve II (Alfa Etkileşim Alanı, AID) arasındaki α1 alt birimi hücre içi bağlayıcı üzerindeki yüksek oranda korunmuş 18 amino asit bölgesi ile β alt biriminin GK alanındaki bir bölge (Alfa Etkileşim Alanı Bağlama) arasındaki etkileşim. Pocket) β alt biriminin düzenleyici etkilerinden yalnızca sorumlu olduğu düşünülüyordu. Son zamanlarda, β alt biriminin SH3 alan da α çoklu düzenleme etkileşimleri sahip olan β alt birimi olasılığını açılması, kanal fonksiyonu üzerindeki düzenleyici etkiler ilave verir olduğu keşfedilmiştir 1 alt-birimi gözenek. Bundan başka, yardımcı dizisi endoplazmik retikulum tutma sinyalini içeren görünmemektedir ve bu I-II ve diğer bölgelerde bulunan a olabilir 1 alt-birimi bağlayıcı.

γ Alt birim

γ1 alt biriminin iskelet kası VGCC kompleksleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir, ancak kalsiyum kanalının diğer alt tipleri ile ilgili kanıtlar yetersizdir. γ1 alt birim glikoproteini (33 kDa), dört zar ötesi sarmaldan oluşur. γ1 alt birimi insan ticaretini etkilemez ve çoğunlukla kanal kompleksini düzenlemek için gerekli değildir. Bununla birlikte γ 2 , γ 3 , γ 4 ve γ 8 de AMPA glutamat reseptörleri ile ilişkilidir.

Gama alt birimleri için 8 gen vardır:

kas fizyolojisi

Bir zaman düz kas hücresi depolarize, bu voltaj kapılı (L-tip) kalsiyum kanallarının açılmasına neden olmaktadır. Depolarizasyon, hücrenin gerilmesi, G protein-bağlı reseptörüne ( GPCR ) agonist bağlanması veya otonom sinir sistemi stimülasyonu ile sağlanabilir . L-tipi kalsiyum kanalının açılması hücre dışı Ca2 + akışına neden olur ve bu daha sonra kalmodulin'i bağlar . Aktif kalmodulin molekülü aktifleştirir miyosin hafif zincir kinazın fosforile (MLCK), miyozin içinde kalın filamentler . Fosforillenmiş miyozin, aktin ince filamentleri ile çapraz köprüler oluşturabilir ve düz kas lifi (yani hücre) kayan filament mekanizması yoluyla büzülür . (Düz kasta L-tipi kalsiyum kanallarını içeren sinyalleşme kaskadı için referansa bakın).

L-tipi kalsiyum kanalları açısından zenginleştirilmiştir t-tübüller ve çizgili kas iskelet hücreler, yani, ve kardiyak kas liflerine . Bu hücreler depolarize olduğunda düz kasta olduğu gibi L tipi kalsiyum kanalları açılır. İskelet kasında, sarkoplazmik retikulumda (SR) bir kalsiyum salma kanalına (diğer adıyla ryanodin reseptörü veya RYR) mekanik olarak açılan kanalın gerçek açılması, RYR'nin açılmasına neden olur. Olarak kalp kası , L-tipi kalsiyum kanalının açılması hücreye kalsiyum akışı sağlar. Kalsiyum, SR'deki kalsiyum salma kanallarına (RYR'ler) bağlanarak onları açar; bu fenomene " kalsiyum kaynaklı kalsiyum salınımı " veya CICR denir . Bununla birlikte, RYR'ler mekanik geçitleme veya CICR yoluyla açılır, Ca2 + SR'den salınır ve aktin filamentleri üzerindeki troponin C'ye bağlanabilir . Kaslar daha sonra kayan filament mekanizması yoluyla büzülür ve sarkomerlerin kısalmasına ve kas kasılmasına neden olur .

Geliştirme sırasında ifadedeki değişiklikler

Gelişimin başlarında, T-tipi kalsiyum kanallarının yüksek miktarda ifadesi vardır . Sinir sisteminin olgunlaşması sırasında, N veya L tipi akımların ifadesi daha belirgin hale gelir. Sonuç olarak, olgun nöronlar, yalnızca hücre önemli ölçüde depolarize olduğunda etkinleştirilecek olan daha fazla kalsiyum kanalı ifade eder . Düşük voltajlı aktif (LVA) ve yüksek voltajlı aktif (HVA) kanalların farklı ifade seviyeleri de nöronal farklılaşmada önemli bir rol oynayabilir . Xenopus spinal nöronlarının geliştirilmesinde LVA kalsiyum kanalları, nöronun bir GABAerjik fenotip benimsemesi ve ayrıca büyümeyi işlemesi için gerekli olabilen spontan bir kalsiyum geçişi taşır .

Klinik önemi

Voltaj kapılı kalsiyum kanalları antikorları, Lambert-Eaton miyastenik sendromu ile ilişkilidir ve ayrıca paraneoplastik serebellar dejenerasyonla ilişkilendirilmiştir .

Voltaj kapılı kalsiyum kanalları da malign hipertermi ve Timothy sendromu ile ilişkilidir .

Mutasyonları CACNA1C Cav1.2 geninin üçüncü intronunda bir tek nükleotid polimorfizmi olan genin, bir varyantı ile ilişkili uzun QT sendromu olarak adlandırılan Timothy sendromu ile aynı zamanda ve Brugada sendromu . Büyük ölçekli genetik analizler, CACNA1C'nin bipolar bozukluk ve ardından şizofreni ile ilişkili olma olasılığını göstermiştir . Ayrıca, bir CACNA1C risk aleli, etkilenmemiş akrabalarında veya sağlıklı kontrollerinde, bipolar bozukluğu olan hastalarda beyin bağlantısında bir bozulma ile ilişkilendirilmiştir, ancak bu durum küçük bir dereceye kadar değildir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar