UGT2B7 - UGT2B7
UGT2B7 (UDP-Glukuronosiltransferaz-2B7) karaciğerde , böbreklerde , alt gastrointestinal sistemin epitel hücrelerinde aktif olduğu bulunan ve ayrıca beyinde rapor edilmiş bir faz II metabolizma izoenzimidir . İnsanlarda, UDP-Glukuronosiltransferaz-2B7, UGT2B7 geni tarafından kodlanır .
İşlev
UGT'ler, potansiyel olarak toksik ksenobiyotiklerin ve endojen bileşiklerin konjugasyonunda ve müteakip eliminasyonunda önemli bir rol oynar . UGT2B7, 3,4- katekol östrojenler ve östriol için benzersiz bir özgüllüğe sahiptir ve bu, bu güçlü östrojen metabolitlerinin düzeyinin ve aktivitesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Bu enzim, hücrelerin endoplazmik retikulumu ve nükleer zarlarında bulunur. İşlevi, üridin difosfat glukuronik asit kullanarak çok çeşitli lipofilik aglikon substratlarının glukuronik asit ile konjugasyonunu katalize etmektir .
UGT2B4 ile birlikte , UGT2B7 karaciğerde hiyodesoksikolik asidin glukozidasyonu yeteneğine sahiptir , ancak 2B4 izoformunun aksine, 2B7 ayrıca çeşitli steroid hormonlarını ( androsteron , epitestosteron ) ve yağ asitlerini glukuronidasyon yeteneğine sahiptir . Ayrıca analjezikler ( morfin ), karboksilik nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ( ketoprofen ) ve antikanserojenler ( all-trans retinoik asit ) gibi ana ilaç sınıflarını da konjuge edebilir . UGT2B7, morfin , kodein , norkodein ve diğer opiyatların karşılık gelen 3- ve 6- glukuronidlere metabolizmasından sorumlu ana enzim izoformudur . Örneğin, morfin metabolizması, analjezik etkisi olmayan morfin-3-glukuronidi (M3G) ve morfinden daha güçlü analjezik etkileri olan morfin-6-glukuronidi (M6G) üretir. Sonuç olarak, değiştirilmiş UGT2B7 aktivitesi, morfinin yanı sıra bazı ilgili afyon ilaçlarının hem etkinliğini hem de yan etkilerini önemli ölçüde etkileyebilir.
Yapı
Henüz tam bir insan UGT enziminin yapısı belirlenememiştir, ancak Miley ve ark. kompleks içinde Rossman benzeri kıvrımlara sahip iki dimerik alan gösteren C-terminal bölümünün kısmi bir UGT2B7 yapısını çözmüştür . Rossman kıvrımı tipik olarak nükleotid substratlarını bağlar , bu durumda UGT2B7 ile glukuronidasyonda yer alan UDP-glukuronik asit kofaktörü . Genel olarak, UGT enzimlerinin C-terminali yüksek oranda korunur ve UDP-glukuronik asit kofaktörünü bağlarken, N-terminali (bu yapıda çözülmemiş) substrat bağlanmasından sorumludur. Bu birinci çözülmüş yapı, iki dimerden birinin C-terminalinin ikinci dimerin UDP-glukuronik asit bağlanma bölgesine yansıtıldığını ve böylece ikinci dimeri etkisiz hale getirdiğini gösterdi.
Daha ileri çalışmalar, UGT enzim polimorfizmlerinin dimerizasyonunu araştırmış ve hem homodimer hem de heterodimer (UGT2B7'nin genetik polimorfizmleri veya UGT1A1 gibi diğer UGT enzimleri ile) oluşumunun mümkün olduğunu ve bazı kombinasyonların enzim aktivitesi üzerinde etkisi olduğunu bulmuştur.
genetik polimorfizm
UGT2B7, oldukça polimorfik bir gen olarak kabul edilir. Çeşitli araştırma çalışmaları, bu polimorfik varyantların UGT2B7'nin glukuronidasyon aktivitesi üzerindeki potansiyel etkisini ve özellikle antikanser tedavileri de dahil olmak üzere uygulanan ilaçların temizlenmesini araştırmıştır . Genetik olarak varyant UGT2B7 tarafından azalan glukuronidasyon aktivitesi, kalan veya hastanın organlarında, özellikle karaciğerde biriken yüksek ilaç seviyeleri nedeniyle artan toksisiteye yol açabilirken, artan aktivite, vücutta beklenen seviyelerden daha düşük olması nedeniyle uygulanan tedavinin daha düşük etkinliği anlamına gelebilir.
Bir çalışma, benzidine maruz kalan Han Çinli boya endüstrisi çalışanlarının , His268Tyr'i kodlayan UGT2B7 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) C802T'ye sahip olmaları durumunda mesane kanseri geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu buldu. Kalıntı 268'deki histidin-tirozin mutasyonu, UDP-glukuronik asidi bağlayan C-terminalinin aksine ksenobiyotik substratı bağlayan UGT2B7'nin N-terminal kısmında yer alır. Bu artan kanser riski için speküle edilen mekanizma, mutant UGT2B7 tarafından benzidinin artan glukuronidasyonunu ve ardından idrar pH seviyelerinde glukuronidlenmiş benzidinin bölünmesini ve mesanede daha yüksek konsantrasyonlarda benzidin salmasını içermiştir. Başka bir çalışmada, UGT2B7 G900A varyantı ile kolorektal kanser riski arasında benzer bir ilişki arandı, ancak anlamlı bir ilişki bulunamadı.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarında erlotinib klerensi ile ilgili bir çalışma, UGT2B7'nin erlotinib inhibisyonu ile gösterildiği gibi erlotinib'i potansiyel olarak metabolize eden UGT2B7'nin SNP'leri için istatistiksel bir önem göstermemiştir. Temizlenmesi ile ilgili soruşturma diklofenak , bir steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç , ciddi neden olabilir (NSAID), ilaç kaynaklı karaciğer hasarı , C802T SNP mutant UGT2B7 olduğunu göstermiştir 6 kat daha diklofenak düşük boşluk vahşi tip UGT27B, muhtemelen bu mutasyona sahip hastalarda artan karaciğer toksisitesine katkıda bulunur. Anti - tüberküloz ilaca bağlı karaciğer hasarında (ATLI) UGT2B7'nin genetik polimorfizmlerinin analizi , çalışılan popülasyonda UGT2B7 ve ATLI mutasyonları arasında bir ilişki bulamadı.
UGT2B7'nin glukuronidasyon yoluyla opioid metabolizmasına da dahil olduğu bilinmektedir ve polimorfizmlerin buprenorfinin analjezik etkinliği üzerindeki etkisini araştıran bir çalışma , C802T mutasyonunun , özellikle daha uzun süre torasik cerrahiden sonra buprenorfine analjezik yanıtı önemli ölçüde kötüleştirdiğini bulmuştur. Bu uzun süreli opioidin etkili kalmasının amaçlandığı noktalar (48 saat). Bu aynı varyantın, epilepsi hastalarına uygulanan valproik asidin kan plazma konsantrasyonu üzerinde, bu dar terapötik pencere tedavisi ile görülen bireysel değişkenliğin bir kısmını açıklayabilen, ayrı ayrı önemli etkileri olduğu bulunmuştur . Bu vakaların her ikisi de muhtemelen UGT2B7'nin C802T polimorfizmi ile artan glukuronidasyon aktivitesinden dolayı ilaç bileşiği konsantrasyonlarının düştüğünü göstermektedir.
UGT2B7, birçok ksenobiyotik bileşiğin glukuronidasyonunda yer aldığından ve UGT2B7'nin polimorfizmleri yaygın olduğundan, UGT2B7 polimorfizmlerinin farmakolojik olarak ilgili bileşiklerin temizlenmesi üzerindeki potansiyel etkilerinin araştırılması, yapılan çeşitli çalışmaların gösterdiği gibi, genellikle ilgi çekicidir. Örneğin, UGT2B7 C802T polimorfizmi Asyalılarda %73 ve Kafkasyalılarda %46 yaygınlıkta kaydedilmiştir; bu nedenle, bu polimorfizmin etkileri nüfusun büyük bir bölümünü etkileyebilir. Bununla birlikte, tüm çalışmalar, bu genetik polimorfizmlere bağlı olarak klirenste önemli değişiklikler bulmamaktadır. Bunun, UGT2B7'nin enzim aktivitesini etkilemeyen belirli polimorfizmden mi kaynaklandığı, yoksa ilgilenilen bileşiğin, UGT2B7 aktivitesindeki değişikliklerden kaynaklanan farklılıkları maskeleyebilen çeşitli yollarla metabolize edilmesinden mi kaynaklandığı her zaman açık değildir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Kwara A, Lartey M, Boamah I, Rezk NL, Oliver-Commey J, Kenu E, Kashuba AD, Court MH (Eylül 2009). "TB/HIV ile koenfekte Ganalı hastalarda jenerik nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin farmakokinetiğinde bireyler arası değişkenlik: UGT2B7*1c, daha hızlı zidovudin klirensi ve glukuronidasyon ile ilişkilidir" . Klinik Farmakoloji Dergisi . 49 (9): 1079–90. doi : 10.1177/0091270009338482 . PMC 2749505 . PMID 19628728 .
- Hwang MS, Lee SJ, Jeong HE, Lee S, Yoo MA, Shin JG (2010). "Kore popülasyonunda UDP-glukuronosiltransferaz 2B7 genindeki (UGT2B7) genetik varyasyonlar". İlaç Metabolizması ve Farmakokinetiği . 25 (4): 398-402. doi : 10.2133/dmpk.DMPK-10-SC-021 . PMID 20814162 .
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). "Kişiselleştirilmiş sigara bırakma: nikotin dozu, bağımlılık ve bırakma başarısı genotip puanı arasındaki etkileşimler" . Moleküler Tıp . 16 (7–8): 247–53. doi : 10.2119/molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
- Holmes MV, Shah T, Vickery C, Smeeth L, Hingorani AD, Casas JP (Aralık 2009). "Kişiselleştirilmiş tıp vaadini yerine getirmek mi? Farmakogenetik çalışmaların sistematik incelemesi ve alan özeti" . PLOS BİR . 4 (12): e7960. Bibcode : 2009PLoSO...4.7960H . doi : 10.1371/journal.pone.0007960 . PMC 2778625 . PMID 19956635 .
- Kwara A, Lartey M, Sagoe KW, Kenu E, Court MH (Ekim 2009). "CYP2B6, CYP2A6 ve UGT2B7 genetik polimorfizmleri, HIV ile enfekte hastalarda efavirenz orta doz konsantrasyonunun öngörücüleridir" . AIDS . 23 (16): 2101–6. doi : 10.1097/QAD.0b013e3283319908 . PMC 2875867 . PMID 19779319 .
- Setlur SR, Chen CX, Hossain RR, Ha JS, Van Doren VE, Stenzel B, Steiner E, Oldridge D, Kitabayashi N, Banerjee S, Chen JY, Schäfer G, Horninger W, Lee C, Rubin MA, Klocker H, Demichelis F (Ocak 2010). "Dihidrotestosteron metabolizmasında rol oynayan genlerin genetik varyasyonu ve prostat kanseri riski" (PDF) . Kanser Epidemiyolojisi, Biyobelirteçler ve Önleme . 19 (1): 229–39. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-09-1018 . PMID 20056642 . S2CID 11725521 .
- Sánchez MB, Herranz JL, Leno C, Arteaga R, Oterino A, Valdizán EM, Nicolás JM, Adín J, Armijo JA (Mart 2010). "Epilepsinin ilaca dirençliliği ile ilişkili genetik faktörler: epilepsinin hasta yaşı ve etiyolojisine göre tabakalaşmanın önemi" . Nöbet . 19 (2): 93–101. doi : 10.1016/j.seizure.2009.12.004 . PMID 20064729 . S2CID 17525536 .
- Chen M, LeDuc B, Kerr S, Howe D, Williams DA (Mart 2010). "Kloramfenikolün O-glukuronidasyonunda yer alan ana izoform olarak insan UGT2B7'sinin tanımlanması". İlaç Metabolizması ve Dispozisyonu . 38 (3): 368-75. doi : 10.1124/dmd.109.029900 . PMID 20008037 . S2CID 10438280 .
- Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (Aralık 2009). "TPMT ve COMT'deki genetik varyantlar, sisplatin kemoterapisi alan çocuklarda işitme kaybı ile ilişkilidir". Doğa Genetiği . 41 (12): 1345–9. doi : 10.1038/ng.478 . PMID 19898482 . S2CID 21293339 .
- Tang L, Ye L, Singh R, Wu B, Lv C, Zhao J, Liu Z, Hu M (Haziran 2010). "Rekombinant UGT izoformları ve insan bağırsak ve karaciğer mikrozomları tarafından mono ve dihidroksiflavon metabolizmasını tanımlamak ve tahmin etmek için glukuronidasyon parmak izinin kullanılması" . Moleküler Eczacılık . 7 (3): 664-79. doi : 10.1021/mp900223c . PMC 2941766 . PMID 20297805 .
- Woillard JB, Rerolle JP, Picard N, Rousseau A, Drouet M, Munteanu E, Essig M, Marquet P, Le Meur Y (Haziran 2010). "Mikofenolat mofetil verilen böbrek nakli hastalarından oluşan uzun süreli bir kohortta diyare riski: UGT1A8 2 varyant alelinin önemli rolü" . İngiliz Klinik Farmakoloji Dergisi . 69 (6): 675–83. doi : 10.1111/j.1365-2125.2010.03625.x . PMC 2883760 . PMID 20565459 .
- Yu L, Qian M, Liu Y, Yao T, Zeng S (Mayıs 2010). "İnsan UDP-glukuronosiltransferazlar 2B7 ve 1A9 ile propranolol glukuronidasyonun stereoselektif metabolizması". kiralite . 22 (4): 456–61. doi : 10.1002/chir.20765 . PMID 19644937 .
- Yang JW, Lee PH, Hutchinson IV, Pravica V, Shah T, Min DI (Ekim 2009). "Mikofenolik asit alan böbrek nakli alıcılarında MRP2 ve UGT2B7'nin genetik polimorfizmleri ve gastrointestinal semptomlar". Terapötik İlaç İzleme . 31 (5): 542-8. doi : 10.1097/FTD.0b013e3181b1dd5e . PMID 19730281 . S2CID 6454841 .
- Ahn J, Schumacher FR, Berndt SI, Pfeiffer R, Albanes D, Andriole GL, Ardanaz E, Boeing H, Bueno-de-Mesquita B, Chanock SJ, Clavel-Chapelon F, Diver WR, Feigelson HS, Gaziano JM, Giovannucci E , Haiman CA, Henderson BE, Hoover RN, Kolonel LN, Kraft P, Ma J, Le Marchand L, Overvad K, Palli D, Stattin P, Stampfer M, Stram DO, Thomas G, Thun MJ, Travis RC, Trichopoulos D, Virtamo J, Weinstein SJ, Yeager M, Kaaks R, Hunter DJ, Hayes RB (Ekim 2009). "NCI-Meme ve Prostat Kanseri Kohort Konsorsiyumu'ndan (BPC3) erkeklerde dolaşımdaki seks steroid hormonlarını öngören nicel özellik lokusları" . İnsan Moleküler Genetiği . 18 (19): 3749-57. doi : 10.1093/hmg/ddp302 . PMC 2742399 . PMID 19574343 .
- Hu M, Lui SS, Mak VW, Chu TT, Lee VW, Poon EW, Tsui TK, Ko GT, Baum L, Tam LS, Li EK, Tomlinson B (Ekim 2010). "Çinli hastalarda rosuvastatine lipid tepkilerinin farmakogenetik analizi". Farmakogenetik ve Genomik . 20 (10): 634–7. doi : 10.1097/FPC.0b013e32833de489 . PMID 20679960 . S2CID 3475599 .
- Zhao W, Fakhoury M, Deschênes G, Roussey G, Brochard K, Niaudet P, Tsimaratos M, André JL, Cloarec S, Cochat P, Bensman A, Azougagh S, Jacqz-Aigrain E (Kasım 2010). "De novo pediatrik böbrek nakli hastalarında mikofenolat mofetil uygulamasının ardından mikofenolik asidin popülasyon farmakokinetiği ve farmakogenetiği". Klinik Farmakoloji Dergisi . 50 (11): 1280–91. doi : 10.1177/0091270009357429 . PMID 20147615 . S2CID 22875166 .
- Blanca Sánchez M, Herranz JL, Leno C, Arteaga R, Oterino A, Valdizán EM, Nicolas JM, Adín J, Shushtarian M, Armijo JA (Nisan 2010). "UGT2B7_-161C>T polimorfizmi, çok değişkenli bir çalışmada lamotrijin konsantrasyonu-doz oranı ile ilişkilidir". Terapötik İlaç İzleme . 32 (2): 177–84. doi : 10.1097/FTD.0b013e3181ceecc6 . hdl : 10261/49808 . PMID 20216122 . S2CID 44807993 .
- Yong M, Schwartz SM, Atkinson C, Makar KW, Thomas SS, Newton KM, Aiello Bowles EJ, Holt VL, Leisenring WM, Lampe JW (Şubat 2010). "Amerika Birleşik Devletleri'nde premenopozal kadınlarda glukuronidasyon ve sülfatlama enzimlerindeki polimorfizmler ile mamografik meme yoğunluğu arasındaki ilişkiler" . Kanser Epidemiyolojisi, Biyobelirteçler ve Önleme . 19 (2): 537–46. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-09-0898 . PMC 2820123 . PMID 20142249 .
- Joy MS, Boyette T, Hu Y, Wang J, La M, Hogan SL, Stewart PW, Falk RJ, Dooley MA, Smith PC (Kasım 2010). "Glomerülonefritte üridin difosfat glukuronosiltransferaz 2B7 ve 1A7 farmakogenomiklerinin ve hasta klinik parametrelerinin kararlı durum mikofenolik asit farmakokinetiği üzerindeki etkileri" . Avrupa Klinik Farmakoloji Dergisi . 66 (11): 1119–30. doi : 10.1007/s00228-010-0846-x . PMC 3739695 . PMID 20567810 .
Dış bağlantılar
- insan+UGT2B7 ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- UGT2B7+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- "GT2B7" . PharmGKB . PharmGKB . 2009-01-13 alındı .