Omuriliğe bağlı kas atrofisi - Spinal muscular atrophy

Omuriliğe bağlı kas atrofisi
Diğer isimler Otozomal çekinik proksimal spinal müsküler atrofi, 5q spinal müsküler atrofi
Çocuk felci omurga diyagramı-en.svg
Omurilikte spinal müsküler atrofiden etkilenen nöronların yeri
uzmanlık Nöroloji
Belirtiler Progresif kas zayıflığı
komplikasyonlar Skolyoz , eklem kontraktürleri , pnömoni
Türler 4'e 0 yazın
nedenler Mutasyon SMN1'in
teşhis yöntemi Genetik test
Ayırıcı tanı Konjenital musküler distrofi , Duchenne musküler distrofi , Prader-Willi sendromu
Tedavi Destekleyici bakım , ilaçlar
İlaç tedavisi Nusinersen , onasemnogen abeparvovec , Risdiplam
prognoz Türe göre değişir
Sıklık 10.000 kişide 1

Spinal müsküler atrofi ( SMA ), motor nöronların kaybı ve ilerleyici kas kaybı ile sonuçlanan nadir bir nöromüsküler bozukluktur . Genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde teşhis edilir ve tedavi edilmezse bebek ölümünün en yaygın genetik nedenidir. Ayrıca yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir ve daha sonra hastalığın daha hafif bir seyrine sahip olabilir. Ortak özellik, ilk olarak kol, bacak ve solunum kaslarının etkilendiği , istemli kasların ilerleyici zayıflığıdır . İlişkili sorunlar arasında zayıf baş kontrolü, yutma güçlüğü, skolyoz ve eklem kontraktürleri sayılabilir .

Başlangıç ​​yaşı ve semptomların şiddeti, spinal müsküler atrofinin bir dizi tipte geleneksel sınıflandırmasının temelini oluşturur.

Spinal müsküler atrofi, bir anormallik (kaynaklanmaktadır mutasyon olarak) SM1 kodlayan genin SMN , bir protein hayatta kalması için gerekli olan motor nöronlar . Omurilikteki bu nöronların kaybı, beyin ve iskelet kasları arasındaki sinyalleşmeyi engeller . Başka bir gen, SMN2 , hastalığı modifiye eden bir gen olarak kabul edilir, çünkü genellikle SMN2 ne kadar çok kopyalanırsa, hastalık seyri o kadar hafif olur. SMA teşhisi semptomlara dayanır ve genetik testlerle doğrulanır .

Genellikle mutasyon SMN1 geni olduğu kalıtsal bir her iki ebeveyn otozomal resesif vakaların yaklaşık% 2'lik o sırasında oluşan rağmen, bir şekilde erken gelişme ( de novo ). Dünya çapında spinal müsküler atrofi insidansı, yaklaşık 4.000 doğumda 1 ila 16.000 doğumda 1 arasında değişmektedir ve Avrupa ve ABD için sırasıyla 7.000'de 1 ve 10.000'de 1'dir.

Hastalığın doğal seyrindeki sonuçlar, en akut vakalarda doğumdan sonraki birkaç hafta içinde ölümden , uzun süreli SMA formlarında normal yaşam beklentisine kadar değişir . 2016 yılında nedensel tedavilerin tanıtılması, sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi. Hastalığın genetik nedenini hedefleyen ilaçlar arasında nusinersen , risdiplam ve gen tedavisi ilacı onasemnogen abeparvovec yer alır . Destekleyici bakım , fizik tedavi , mesleki terapi, solunum desteği, beslenme desteği, ortopedik müdahaleler ve hareketlilik desteğini içerir .

sınıflandırma

5q SMA, geniş bir şiddet aralığında kendini gösteren ve bebekleri yetişkinlerden itibaren etkileyen tek bir hastalıktır. Genetiği anlaşılmadan önce, değişen tezahürlerinin farklı hastalıklar olduğu düşünülüyordu - küçük çocuklar etkilendiğinde Werdnig-Hoffmann hastalığı ve geç başlangıçlı vakalar için Kugelberg-Welander hastalığı .

1990 yılında, bu ayrı hastalıkların aynı bozukluğun bir spektrumunu oluşturduğu anlaşıldı. Spinal müsküler atrofi daha sonra semptomların başlama yaşına veya elde edilen maksimum motor fonksiyona göre 3-5 klinik tipte sınıflandırıldı. Şu anda, fikir birliği, spinal müsküler atrofi fenotipinin, alt tiplerin net bir şekilde tanımlanması olmaksızın bir semptomlar sürekliliğini kapsadığıdır. Bununla birlikte, aşağıdaki tabloda özetlenen geleneksel sınıflandırma, günümüzde hem klinik araştırmalarda hem de bazen tartışmalı bir şekilde terapilere erişim kriteri olarak hala kullanılmaktadır.

Tip eponym Normal başlangıç ​​yaşı Doğal öykü (farmakolojik tedavi olmadan) OMIM
SMA 0 doğum öncesi Semptomlar doğumda gözlenir ve sıklıkla doğum öncesi dönemde azalmış fetal hareket olarak belirginleşir. Etkilenen çocuklar tipik olarak SMN2 geninin yalnızca tek bir kopyasına sahiptir ve genellikle 7/24 solunum desteği ile bile yalnızca birkaç hafta hayatta kalır. Bu form çok nadirdir - yakl. vakaların %2'si.
SMA 1
(Bebek)
Werdnig-Hoffmann hastalığı 0-6 ay Bu form, hastalığın yaşamın ilk birkaç haftasında veya ayında ortaya çıktığı hastaların yaklaşık %50'sinde teşhis edilir. SMA daha sonra çeşitli kas gruplarının aşamalı olarak başarısız olduğu hızlı ve beklenmedik bir başlangıç ​​yapar. Bebekler asla desteksiz oturmayı öğrenmezler ve en yavaş yavaş kas işlevlerinin çoğunu kaybederler. Ölüm genellikle pnömoninin (sıklıkla aspirasyon pnömonisi ) neden olduğu solunum kaslarının yetmezliğinden kaynaklanır . Erken solunum desteği ve/veya farmakolojik tedavi sunulmadıkça, SMA tip 1 tanısı konan bebekler genellikle iki yaşından sonra hayatta kalamazlar. Uygun solunum desteği ile, SMA 1 vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturan daha hafif SMA tip 1 fenotipleri olanların, her zaman 24 saat bakım gerektirse de, farmakolojik tedavi olmadan bile ergenlik ve yetişkinlik döneminde hayatta kaldıkları bilinmektedir. 253300
SMA 2
(Orta)
Dubowitz hastalığı 6-18 ay Hastaların yaklaşık %20'sinde teşhis edilen ara form, yaşamları boyunca en azından bir süre oturma pozisyonunu sürdürebilen ancak desteksiz yürümeyi hiçbir zaman öğrenemeyen kişileri ifade eder. Zayıflığın başlangıcı genellikle yaşamın 6 ila 18 ayı arasında bir süre fark edilir. İlerlemenin büyük ölçüde değiştiği bilinmektedir, bazı insanlar zamanla yavaş yavaş zayıflarken, diğerleri dikkatli bakım yoluyla nispeten sabit kalır. Vücut kasları zayıflar ve solunum sistemi, kas kontraktürleri ve omurga eğriliği gibi büyük bir endişe kaynağıdır. SMA 2'li çoğu insan tedavi görmeden bile yetişkinliğe kadar iyi yaşarken, yaşam beklentisi azalır. 253550
SMA 3
(Genç)
Kugelberg-Welander hastalığı >12 ay Hastaların yaklaşık %30'unda teşhis edilen jüvenil form, 12 aylıktan sonra veya çocuklar en az birkaç bağımsız adım atmayı öğrendikten sonra ortaya çıkar. Hastalık yavaş ilerler ve SMA 3'lü çoğu insan hayatlarının bir döneminde yürüme kabiliyetini kaybeder ve bu da hareket desteği gerektirir. Solunum tutulumu nadirdir ve yaşam beklentisi normal veya normale yakındır. 253400
SMA 4
(Yetişkin başlangıçlı)
yetişkinlik Bu, bazen geç başlangıçlı SMA tip 3 olarak da sınıflandırılan yetişkin başlangıçlı formu ifade eder. Yakl. Hastaların %5'inde görülür ve genellikle yaşamın üçüncü veya dördüncü dekatında ortaya çıkar. Semptomlar, bacak kaslarının kademeli olarak zayıflamasından oluşur ve bu da sıklıkla hastanın yürüme yardımcıları kullanmasını gerekli kılar. Diğer komplikasyonlar nadirdir ve yaşam beklentisi etkilenmez. 271150

Kolaylık sağlamak için, bakım odaklı yayınlar, hastaları gerçek işlevsel durumlarına göre "bakıcı olmayanlar", "bakanlar" ve "yürüyenler" olarak sınıflandırır.

SMA'lı kişilerde motor gelişim ve hastalık ilerlemesi genellikle onaylanmış fonksiyonel ölçekler kullanılarak değerlendirilir – CHOP-INTEND (Philadelphia Çocuk Hastanesi Nöromüsküler Bozuklukların Bebek Testi) veya bebeklerde HINE (Hammersmith Bebek Nörolojik Muayenesi); ve yaşlı hastalarda MFM (Motor Fonksiyon Ölçümü) veya HFMS'nin (Hammersmith Fonksiyonel Motor Ölçeği) çeşitli varyantlarından biri.

Aynı isimdeki Werdnig-Hoffmann hastalığı etiketi (bazen tek bir n ile yanlış yazılır ), Johann Hoffmann ve Guido Werdnig tarafından çocukluk çağı SMA'sının en erken klinik tanımlarına atıfta bulunur . Adını taşıyan terimi Kugelberg-Welander hastalığı sonra Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) ve Lisa Welander ilk geç başlangıçlı formu belgelenmiş ve kas distrofisi onu ayırt (1909-2001). Çok nadiren kullanılan Dubowitz hastalığı ( Dubowitz sendromu ile karıştırılmamalıdır ) adını , orta dereceli SMA fenotipi üzerine birkaç çalışma yazan bir İngiliz nörolog olan Victor Dubowitz'den almıştır .

Belirti ve bulgular

İnterkostal kasların atrofisi ve nefes almak için karın kaslarının kullanılması nedeniyle çan şeklindeki gövdeyi gösteren röntgen. Çan şeklindeki gövde, SMA'lı bireylere özgü değildir.

Belirtiler SMA tipine, hastalığın evresine ve bireysel faktörlere bağlı olarak değişir. Aşağıdaki belirtiler ve semptomlar, şiddetli SMA tip 0/I'de en yaygın olanıdır:

  • Arefleksi , özellikle ekstremitelerde
  • Genel kas zayıflığı , zayıf kas tonusu , gevşeklik veya düşme eğilimi
  • Gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada zorluk, oturma/ayakta durma/yürümede zorluk
  • Küçük çocuklarda: Otururken kurbağa bacağı pozisyonunun benimsenmesi (kalçalar kaçırılmış ve dizler bükülmüş)
  • Solunum kaslarının güç kaybı : zayıf öksürük , zayıf ağlama (bebekler), akciğerlerde veya boğazda salgı birikmesi , solunum sıkıntısı
  • Ağır SMA tipinde çan şeklindeki gövde (solunum için sadece karın kaslarının kullanılmasından kaynaklanır)
  • Dilin fasikülasyonları (seğirmesi)
  • Emme veya yutma güçlüğü, yetersiz beslenme

nedenler

Spinal müsküler atrofi, otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.

Spinal müsküler atrofi bir kaynaklanır genetik mutasyon içinde SMN1 geni .

İnsan kromozomu 5 iki hemen hemen aynı geni içermektedir konumda : a 5q13 telomerik kopya SM1 ve sentromer kopya SMN2 . Sağlıklı bireylerde SMN1 geni , adından da anlaşılacağı gibi motor nöronların hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynayan motor nöron proteininin (SMN) hayatta kalmasını kodlar . SMN2 Diğer yandan gen, - bağlı bir varyasyona tek olarak nükleotid (840.C → T) - geçirirken alternatif birleştirme kavşağında intron 6 ekson 8, sadece% 10-20 ile SMN2 transkript tam bir kodlama motor nöron proteininin (SMN-fl) işlevsel olarak hayatta kalması ve transkriptlerin %80-90'ı, hücrede hızla parçalanan kesilmiş bir protein bileşiği (SMNΔ7) ile sonuçlanır.

SMA'dan etkilenen bireylerde, SMN1 geni, SMN proteinini doğru bir şekilde kodlayamayacak şekilde mutasyona uğrar - ya ekson 7'de meydana gelen bir delesyon veya diğer nokta mutasyonları nedeniyle (sıklıkla SMN1'in fonksiyonel dönüşümü ile sonuçlanır) SMN2'ye sıralayın ). Bununla birlikte, hemen hemen tüm insanlar, SMN proteininin normal seviyesinin %10-20'sini kodlayan ve bazı nöronların hayatta kalmasına izin veren SMN2 geninin en az bir işlevsel kopyasına sahiptir (çoğu 2-4 tanesine sahiptir). Bununla birlikte, uzun vadede, SMN proteininin azalan mevcudiyeti , omuriliğin ön boynuzundaki ve beyindeki motor nöron hücrelerinin kademeli olarak ölümüyle sonuçlanır . Hepsi sinirsel girdi için bu motor nöronlara bağlı olan iskelet kasları , şimdi azalmış innervasyona ( denervasyon da denir ) sahiptir ve bu nedenle merkezi sinir sisteminden (CNS) gelen girdileri azaltmıştır. Motor nöronlar yoluyla azalan dürtü iletimi, sinirli kasın kasılma aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuç olarak, denerve kaslar ilerleyici atrofiye uğrar ( eriyip gider ).

Genellikle önce alt ekstremite kasları etkilenir, ardından üst ekstremite kasları, omurga ve boyun ve daha ciddi vakalarda akciğer ve çiğneme kasları etkilenir. Proksimal kaslar her zaman distal kaslardan daha erken ve daha fazla etkilenir .

SMA semptomlarının şiddeti, büyük ölçüde kalan SMN2 genlerinin SMN1'in fonksiyon kaybını ne kadar iyi telafi edebileceği ile ilgilidir . Bu kısmen kromozom üzerinde bulunan SMN2 geninin kopya sayısına bağlıdır . Sağlıklı bireyler genellikle iki SMN2 gen kopyası taşırken , SMA'lı kişilerde 1 ila 5 (veya daha fazla) arasında herhangi bir şey olabilir; SMN2 kopyalarının sayısı ne kadar fazlaysa, hastalık şiddeti o kadar hafif olur. Bu nedenle, çoğu SMA tip I bebeğin bir veya iki SMN2 kopyası vardır; SMA II ve III'e sahip kişilerde genellikle en az üç SMN2 kopyası bulunur; ve SMA IV'lü kişilerde normalde en az dördü vardır. Bununla birlikte, semptom şiddeti ile SMN2 kopya sayısı arasındaki korelasyon mutlak değildir ve hastalık fenotipini etkileyen başka faktörlerin var olduğu görülmektedir.

Spinal müsküler atrofi, otozomal resesif bir modelde kalıtılır , bu da kusurlu genin bir otozom üzerinde yer aldığı anlamına gelir . Bozukluğu kalıtım yoluyla almak için kusurlu genin iki kopyası – her ebeveynden bir tane – gereklidir: ebeveynler taşıyıcı olabilir ve kişisel olarak etkilenmeyebilir. SMA , vakaların yaklaşık % 2-4'ünde de novo (yani, herhangi bir kalıtsal neden olmaksızın) ortaya çıkıyor gibi görünmektedir .

Orak hücre hastalığı ve kistik fibroz gibi diğer iyi bilinen otozomal resesif bozuklukların aksine, etnik gruplar arasında ortaya çıkma oranlarında önemli farklılıklar olan spinal müsküler atrofi, tüm etnik gruplardan bireyleri etkiler . Tüm türlerde ve tüm etnik gruplarda SMA'nın genel prevalansı 10.000 kişide 1 aralığındadır; gen frekansı 1:100 civarındadır, bu nedenle yaklaşık 50 kişiden biri taşıyıcıdır. Taşıyıcı olmanın bilinen bir sağlık sonucu yoktur. Bir kişi, ancak çocuğunun SMA'dan etkilenmesi veya SMN1 geninin dizilenmesiyle taşıyıcılık durumunu öğrenebilir .

Etkilenen kardeşler genellikle çok benzer bir SMA formuna sahiptir. Bununla birlikte, kardeşler arasında farklı SMA türlerinin oluşumları mevcuttur - nadir olmakla birlikte, bu vakalar , NAIP genini içermeyen SMN geninin ek de novo silinmelerinden veya SMN2 kopya sayılarındaki farklılıklardan kaynaklanabilir .

Teşhis

SMA, vakaların %95'inden fazlasında SMN1 geninin homozigot silinmesini ve kalan hastalarda bileşik SMN1 mutasyonunu saptayan genetik testler kullanılarak teşhis edilir . Genetik testler genellikle bir kan örneği kullanılarak gerçekleştirilir ve MLPA , klinik önemi olan SMN2 gen kopyalarının sayısının belirlenmesine de izin verdiği için daha sık kullanılan genetik test tekniklerinden biridir .

Semptomatik olarak, SMA, yalnızca paradoksal solunum , bilateral düşük kas tonusu ve eksik tendon refleksleri ile ilerleyici bir hastalık gösteren akut formu olan çocuklarda bir dereceye kadar kesin olarak teşhis edilebilir .

Erken tanı

SMA'nın hastalığın asemptomatik aşamasında erken teşhisi,

Preimplantasyon testi

Preimplantasyon genetik tanı , in vitro fertilizasyon sırasında SMA'dan etkilenen embriyoları taramak için kullanılabilir .

doğum öncesi testler

SMA için doğum öncesi testler , koryonik villus örneklemesi , hücresiz fetal DNA analizi ve diğer yöntemlerle mümkündür.

Yenidoğan taraması

SMA için rutin yenidoğan taraması , hastalığın asemptomatik aşamasında en etkili olan nedensel tedavilerin mevcudiyeti göz önüne alındığında, gelişmiş ülkelerde giderek daha yaygın hale gelmektedir. 2018'de SMA için yenidoğan taraması ABD'nin önerilen yenidoğan tarama testleri listesine eklendi ve Nisan 2020 itibariyle ABD'nin 39 eyaletinde kabul edildi. Mayıs 2021 itibariyle Tayvan'da SMA yenidoğan taraması uygulanmaya başlanmıştır ve Avustralya, Belçika, Kanada, Fransa, Almanya, Hollanda, Polonya, Sırbistan ve Slovenya'da uygulanma aşamasındadır. Ayrıca Avustralya, Çin, İtalya ve Japonya'da pilot projeler yürütülmektedir.

Taşıyıcı testi

Olma riski Bu taşıyıcılar arasında SM1 SMA etkilenen yavru sahip olma riski taşıyan silme, ve böylece de bir kan veya tükürük örneği kullanılarak taşıyıcı analizi geçirebilmektedir. Kadın Doğum ve Jinekoloji Amerikan Koleji hamile olmayı düşünüyorum tüm insanlar bir taşıyıcı olup olmadığını görmek için test edilecek önerir. SMA'nın taşıyıcılık sıklığı, talasemi gibi diğer bozukluklarla karşılaştırılabilir ve bir kuzey Hindistan kohortunda 38'de 1 olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık %2'sine neden olduğu için genetik testler risk altındaki tüm bireyleri tanımlayamayacaktır. de novo mutasyonlar ve normal popülasyonların %5'i aynı kromozom üzerinde iki SMN1 kopyasına sahiptir, bu da iki kopyalı bir kromozoma ve sıfır kopyalı ikinci bir kromozoma sahip olarak taşıyıcı olmayı mümkün kılar. Bu durum, geleneksel bir genetik test ile taşıyıcılık durumu doğru bir şekilde tespit edilmeyeceğinden yanlış negatif sonuca yol açacaktır .

Yönetmek

SMA'nın yönetimi, ciddiyetine ve türüne göre değişir. En şiddetli formlarda (tip 0/1), bireyler, acil müdahale gerektiren en büyük kas güçsüzlüğüne sahiptir. En az şiddetli form (tip 4/yetişkin başlangıçlı) iken, bireyler bakımın belirli yönlerini hayatlarının ilerisine (on yıllar) kadar arayamayabilirler. SMA tipleri ve her tip arasındaki bireyler farklılık gösterse de, bu nedenle bireyin bakımının belirli yönleri farklılık gösterebilir.

İlaç tedavisi

Nusinersen ( Spinraza olarak pazarlanmaktadır), spinal müsküler atrofiyi tedavi etmek için kullanılır. Bir antisens nükleotit değiştiren bu alternatif birleştirme bölgesinin SMN2 geni. İntratekal bir enjeksiyon kullanılarak doğrudan merkezi sinir sistemine verilir . Nusinersen, SMA'lı bebeklerde sağkalımı uzatır ve motor fonksiyonunu iyileştirir. 2016 yılında ABD'de ve 2017 yılında AB'de kullanım için onaylanmıştır.

Onasemnogene abeparvovec ( Zolgensma olarak pazarlanmaktadır), SMN1 transgenini iletmek için bir vektör olarak kendi kendini tamamlayan adeno-ilişkili virüs tip 9'u (scAAV-9) kullanan bir gen terapisi tedavisidir . Tedavi ilk olarak Mayıs 2019'da ABD'de 24 aylıktan küçük çocuklar için intravenöz formülasyon olarak onaylandı . Avrupa Birliği, Japonya ve diğer ülkelerdeki onaylar, genellikle farklı onay kapsamlarıyla da olsa bunu takip etti.

Risdiplam ( Evrysdi olarak pazarlanmaktadır), sıvı halde ağızdan alınan bir ilaçtır . Bu a, piridazin türevi, fonksiyonel miktarını arttırarak iş kalanlar motor nöron tarafından üretilen protein SMN2 geni ile olan ekleme kalıbının değiştirilmesi . Risdiplam ilk olarak Ağustos 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı ve o zamandan beri 30'dan fazla ülkede onaylandı.

nefes

Solunum sistemi en sık etkilenen sistemdir ve komplikasyonlar SMA tip 0/1 ve 2'de önde gelen ölüm nedenidir. SMA tip 3'te benzer solunum problemleri olabilir, ancak daha nadirdir. Sinirden uyarı gelmemesi nedeniyle zayıflamış interkostal kaslar nedeniyle ortaya çıkan komplikasyonlar. Diyafram interkostal kaslardan daha az etkilenir. Kaslar bir kez zayıfladığında, diğer işlevlerde olduğu kadar nefes almada ve öksürmede yardımcı olacak aynı işlevsel kapasiteyi asla tam olarak geri kazanamazlar. Bu nedenle nefes almak daha zordur ve yeterli oksijen/sığ solunum alamama ve hava yolu salgılarının yetersiz temizlenmesi riski taşır. Bu sorunlar daha çok uykudayken, kaslar daha rahatken ortaya çıkar. Farenksteki yutma kasları etkilenebilir, bu da aspirasyona yol açar ve zayıf öksürük mekanizması enfeksiyon/ zatürre olasılığını artırır . Sekresyonları harekete geçirmek ve temizlemek, postural drenajlı manuel veya mekanik göğüs fizyoterapisini ve manuel veya mekanik öksürük yardım cihazını içerir. Solunuma yardımcı olmak için non-invaziv ventilasyon ( BiPAP ) sıklıkla kullanılır ve bazen daha ciddi vakalarda trakeostomi yapılabilir; trakeostomi konuşma gelişimini engellese de, her iki ventilasyon yöntemi de sağkalımı karşılaştırılabilir bir dereceye kadar uzatır.

Beslenme

SMA türü ne kadar şiddetliyse, beslenmeyle ilgili sağlık sorunları yaşama olasılığı o kadar yüksektir. Sağlık sorunları arasında beslenme, çene açma, çiğneme ve yutma güçlüğü sayılabilir. Bu tür güçlükleri olan bireyler, aşırı veya yetersiz beslenme, gelişme geriliği ve aspirasyon riski altında olabilir. Diğer beslenme sorunları, özellikle ayaktan olmayan (daha şiddetli SMA türleri) bireylerde, mideden yeterince hızlı geçmeyen yiyecekler, mide reflüsü, kabızlık, kusma ve şişkinliği içerir. Orada SMA tip I ve daha şiddetli tip II olan kişilerde beslenme tüpü veya gastrostomi yapılması gerekebilir . Buna ek olarak, SMA bozan kaynaklanan metabolik anormallikler β-oksidasyon ve yağ asitleri kaslarında ve yol açabilir organik asidemi açlık, özellikle ve buna kas hasarının. SMA'lı kişilerin, özellikle hastalığın daha şiddetli formlarına sahip olanların, yağ alımını azaltmaları ve uzun süreli açlıktan kaçınmaları (yani, sağlıklı insanlardan daha sık yemeleri) ve aspirasyonu önlemek için daha yumuşak yiyecekleri seçmeleri önerilmektedir. Akut bir hastalık sırasında, özellikle çocuklarda, beslenme sorunları önce ortaya çıkabilir veya mevcut bir sorunu (örneğin: aspirasyon) daha da kötüleştirebilir ve ayrıca elektrolit ve kan şekeri bozuklukları gibi diğer sağlık sorunlarına neden olabilir.

Ortopedi

SMA'da zayıf kaslarla ilişkili iskelet sorunları, sınırlı hareket açıklığına sahip sıkı eklemler, kalça çıkıkları, omurga deformitesi, osteopeni, kırık ve ağrı riskinde artış içerir. Vertebral kolon gibi normalde eklemleri stabilize eden zayıf kaslar kifoz ve/veya skolyoz gelişimine ve eklem kontraktürüne yol açar . Omurga füzyonu  bazen, deforme olmuş bir omurganın akciğerler üzerindeki baskısını hafifletmek için 8-10 yaşına geldiklerinde SMA I/II hastalarında yapılır. Ayrıca, hareketsiz bireyler, mobilite cihazlarındaki duruş ve pozisyonun yanı sıra hareket açıklığı egzersizleri ve kemik güçlendirme komplikasyonları önlemek için önemli olabilir. SMA'lı kişiler ayrıca çeşitli fizyoterapi , mesleki terapi ve fizik tedavi biçimlerinden de büyük ölçüde yararlanabilirler .

Ortez cihazları vücudu desteklemek ve yürümeye yardımcı olmak için kullanılabilir. Örneğin, ayağı stabilize etmek ve yürüyüşe yardımcı olmak için AFO'lar (ayak bileği ayak ortezleri) gibi ortezler, gövdeyi stabilize etmek için TLSO'lar (torasik lomber sakral ortezler) kullanılır. Yardımcı teknolojiler , hareket ve günlük aktiviteyi yönetmeye yardımcı olabilir ve yaşam kalitesini büyük ölçüde artırabilir.

Başka

Her ne kadar kalp rutin bir endişe konusu değildir, SMA ve bazı kalp hastalıkları arasında bir bağlantı öne sürülmüştür.

SMA'lı çocukların davranışları genel popülasyondan farklı değildir; Onların bilişsel gelişim biraz daha hızlı olabilir ve bunların bazı yönleri zeka ortalamanın üzerinde bulunmaktadır. Engelli olmalarına rağmen, SMA'dan etkilenen insanlar yaşamdan yüksek derecede memnuniyet bildirmektedir.

SMA'da palyatif bakım, dünya çapında standart olarak benimsenmesi için önerilen Spinal Musküler Atrofide Bakım Standardı için Konsensüs Beyanı'nda standardize edilmiştir.

prognoz

Farmakolojik tedavi eksikliğinde, SMA'lı kişiler zamanla bozulma eğilimindedir. Son zamanlarda, agresif ve proaktif destekleyici solunum ve beslenme desteği ile şiddetli SMA hastalarında sağkalım artmıştır.

Tedavi edilmezse, SMA tip 0 ve 1 tanısı konan çocukların çoğu 4 yaşına ulaşmaz, tekrarlayan solunum problemleri birincil ölüm nedenidir. Uygun bakım ile daha hafif SMA tip I vakaları (tüm SMA1 vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturur) yetişkinliğe kadar yaşar. SMA tip I'de uzun süreli sağkalım yeterince kanıtlanmamıştır; ancak, 2007 itibariyle solunum desteğindeki ilerlemeler ölüm oranını düşürmüş gibi görünüyor.

Tedavi edilmemiş SMA tip II'de hastalığın seyri daha yavaş ilerler ve yaşam beklentisi sağlıklı popülasyona göre daha kısadır. SMA'lı birçok insan ebeveyn ve büyükanne ve büyükbaba olmak için yaşamasına rağmen, 20 yaşından önce ölüm sıktır. SMA tip III, bakım standartlarına uyulursa normal veya normale yakın yaşam beklentisine sahiptir. Tip IV, erişkin başlangıçlı SMA, genellikle yalnızca hareket bozukluğu anlamına gelir ve yaşam beklentisini etkilemez.

Araştırma talimatları

1995 yılında SMA'nın altında yatan genetik neden tanımlandığından, öncelikle motor nöronlarda SMN proteininin kullanılabilirliğini artırmaya odaklanan çeşitli terapötik yaklaşımlar önerilmiş ve araştırılmıştır. Ana araştırma yönleri aşağıdaki gibidir:

SMN1 gen değişimi

SMA'daki gen tedavisi , bir viral vektör kullanarak hücre çekirdeğine özel hazırlanmış nükleotid dizisini (bir SMN1 transgeni ) sokarak SMN1 gen fonksiyonunu restore etmeyi amaçlar . Bu yaklaşım SMA için ilk onaylı gen terapisi yoluyla istismar edilmiş scAAV abeparvovec onasemnogene -9 bazlı tedavi.

SMN2 alternatif ekleme modülasyonu

Bu yaklaşım , tam uzunluktaki SMN proteininin daha yüksek yüzdesini kodlamaya zorlamak için SMN2 geninin alternatif birleşmesini değiştirmeyi amaçlar . SMN2 genini işlevsel olarak SMN1 genine dönüştürmeye çalıştığı için bazen gen dönüşümü olarak da adlandırılır . Onaylanmış ilaçlar nusinersen ve risdiplam'ın terapötik mekanizmasıdır.

Branaplam , klinik geliştirme aşamasına ulaşmış başka bir SMN2 ekleme modülatörüdür.

Tarihsel olarak, bu araştırma yönü diğer molekülleri de araştırdı. Ayrıca Quinazoline495 olarak bilinen RG3039, tescilli olan kinazolin tarafından geliştirilen türev Repligen ve lisanslı Pfizer yalnızca tamamlanan faz I denemeleri olan kısa bir süre sonra kesildi Mart 2014'te. PTK-SMA1, Paratek Pharmaceuticals tarafından geliştirilen ve 2010 yılında klinik gelişime girmek üzere olan, ancak hiçbir zaman gerçekleşmemiş olan tetrasiklinler grubunun tescilli bir küçük moleküllü ekleme modülatörüydü . Hoffmann-La Roche tarafından geliştirilen RG7800, faz I testinden geçen ancak hayvan toksisitesi nedeniyle üretimi durdurulan risdiplama benzer bir moleküldü. Erken kurşunlar ayrıca sodyum ortovanadat ve aklarubisini de içeriyordu .

Nusinersen ile aynı hücresel hedefe sahip olan Morfolino tipi antisens oligonükleotitler, University College London ve Oxford Üniversitesi dahil olmak üzere SMA ve diğer tek gen hastalıklarının tedavisinde araştırma konusu olmaya devam etmektedir .

SMN2 gen aktivasyonu

Bu yaklaşım, SMN2 geninin ekspresyonunu (aktivitesini) arttırmayı, böylece mevcut tam uzunluktaki SMN proteininin miktarını arttırmayı amaçlar .

  • Popüler bir astım ilacı olan oral salbutamol (albuterol), hem in vitro hem de SMA tip 2 ve 3 hastaları içeren üç küçük ölçekli klinik çalışmada SMA'da terapötik potansiyel gösterdi , ayrıca solunumla ilgili faydalar sağladı.

Birkaç bileşik başlangıçta umut verdi, ancak klinik deneylerde etkinlik gösteremedi. Bütiratlar ( sodyum bütirat ve sodyum fenilbutirat ) in vitro çalışmalarda bazı vaatlerde bulundu , ancak semptomatik kişilerde yapılan bir klinik çalışma, etkinliklerini doğrulamadı. Semptomatik tip 1-2 bebeklerde başka bir klinik çalışma 2015 yılında tamamlanmış ancak hiçbir sonuç yayınlanmamıştır.

  • Valproik asit (VPA), 1990'larda ve 2000'lerde SMA'da deneysel olarak kullanıldı, çünkü in vitro araştırmalar orta derecede etkili olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, büyük bir klinik deneye tabi tutulduğunda ulaşılabilir konsantrasyonlarda hiçbir etkinlik göstermedi. Ayrıca, SMA'lı bir grup insanda etkili olabileceği, ancak etkisinin diğerlerinde yağ asidi translokaz tarafından baskılanabileceği öne sürülmüştür . Diğerleri, aslında SMA semptomlarını şiddetlendirebileceğini iddia ediyor. Uzun süreli kullanıma bağlı ciddi yan etki riski nedeniyle şu anda kullanılmamaktadır. Bir 2019 meta-analizi, VPA'nın işlevsel puanı iyileştirmeden bile fayda sağlayabileceğini öne sürdü.
  • Hidroksikarbamidin (hidroksiüre) fare modellerinde etkili olduğu gösterildi ve daha sonra Novo Nordisk , Danimarka tarafından ticari olarak araştırıldı , ancak sonraki klinik deneylerde SMA'lı insanlar üzerinde hiçbir etki göstermedi.

SMN2 aktivitesini in vitro olarak arttıran ancak klinik aşamaya gelemeyen bileşikler arasında büyüme hormonu , çeşitli histon deasetilaz inhibitörleri , benzamid M344, hidroksamik asitler (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , trikostatin A , vorinostat ), prolaktin ve doğal bileşikler yer almaktadır. resveratrol ve kurkumin gibi polifenol bileşikleri . Bir p38 yolu aktivatörü olan Celecoxib , bazen tek bir hayvan çalışmasına dayalı olarak SMA'lı kişiler tarafından etiket dışı kullanılır, ancak bu tür bir kullanım klinik aşamadaki araştırmalarla desteklenmez.

SMN stabilizasyonu

SMN stabilizasyonu, nöronal hücreleri sürdürebilmesi için SMN2 geni tarafından kodlanan kısa ömürlü kusurlu protein olan SMNΔ7 proteinini stabilize etmeyi amaçlar .

Klinik aşamaya hiçbir bileşik alınmamıştır. Aminoglikozitler , iki çalışmada SMN protein kullanılabilirliğini artırma kabiliyeti gösterdi. Indoprofen , in vitro olarak bazı vaatlerde bulundu .

nöroproteksiyon

Nöroprotektif ilaçlar, düşük SMN protein seviyelerinde bile motor nöronların hayatta kalmasını sağlamayı amaçlar.

  • Olesoxime , Fransız şirketi Trophos tarafından geliştirilen , daha sonra Hoffmann-La Roche tarafından satın alınan ve SMA tip 2 ve 3'e sahip kişileri içeren bir faz II klinik denemede stabilize edici etki gösteren tescilli bir nöroprotektif bileşikti . nusinersen ile rekabet ve açık etiketli bir uzatma denemesinden gelen beklenenden daha kötü veriler.

Klinik olarak çalışılan ve etkinlik göstermeyen bileşiklerden tirotropin salgılatıcı hormon (TRH), açık etiketli kontrolsüz bir klinik deneyde bazı vaatlerde bulundu, ancak müteakip çift ​​kör, plasebo kontrollü deneyde etkili olduğu kanıtlanmadı . Amyotrofik lateral sklerozda hafif klinik faydası olan bir ilaç olan Riluzole'nin benzer şekilde SMA'da test edilmesi önerildi; ancak, SMA tip 2 ve 3'te 2008–2010 denemesi, tatmin edici sonuçların olmaması nedeniyle erken durduruldu. İn vitro araştırmalarda bir miktar nöroprotektif etkiye sahip olan ancak in vivo çalışmalara hiç taşınmayan diğer bileşikler arasında β-laktam antibiyotikler (örneğin, seftriakson ) ve follistatin bulunur .

kas restorasyonu

Bu yaklaşım, nöronlar yerine kas dokusunu hedefleyerek SMA'nın etkisine karşı koymayı amaçlar.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107), Cytokinetics tarafından Astellas ile işbirliği içinde geliştirilen bir iskelet troponin aktivatörüdür . İlaç, sinirsel sinyallerin azalmasına rağmen kas reaktivitesini artırmayı hedefliyor. Molekül, SMA tip 2, 3 ve 4'lü ergen ve yetişkinlerde faz II klinik denemede bir miktar başarı gösterdi.
  • Apitegromab (SRK-015), bir iskelet kası proteini miyostatinin aktivasyonunu bloke etmek için çalışan ve böylece kas dokusu büyümesini destekleyen monoklonal antikordur . 2021 itibariyle molekül, nusinersen ile tedavi edilen pediatrik ve yetişkin hastalarda deneysel bir ek tedavi olarak başarı göstermiştir.

Kök hücreler

Kök hücreler hiçbir zaman SMA için tanınan herhangi bir tedavinin bir parçasını oluşturmazken, genellikle gevşek düzenleyici gözetime sahip ülkelerde bulunan bir dizi özel şirket, çok çeşitli bozukluklar için bir "tedavi" olarak medya hype ve pazar kök hücre enjeksiyonlarından yararlanır. SMA dahil. Tıbbi görüş birliği, bu tür prosedürlerin önemli risk taşırken hiçbir klinik fayda sağlamadığıdır, bu nedenle SMA'lı kişilere bunlara karşı tavsiye edilir. 2013-2014'te, İtalya'da az sayıda SMA1 çocuğu, Stamina dolandırıcılığının ardından mahkeme tarafından zorunlu kılınan kök hücre enjeksiyonları aldı , ancak tedavinin hiçbir etkisi olmadığı bildirildi.

Kayıtlar

İçinde SMA olan kişiler , Avrupa Birliği tarafından yönetilen kayıtları içine onların ayrıntılarını girerek klinik araştırmalarda katılabilir TEDAVİ NMD .

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (Ağustos 1996). "Spinal müsküler atrofisi olan kardeşlerde fenotipik heterojenliğin moleküler temeli". Nöroloji Annals . 40 (2): 247–51. doi : 10.1002/ana.41040219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (Ağustos 2007). "Spinal müsküler atrofide standart bakım için fikir birliği beyanı". Çocuk Nöroloji Dergisi . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177/0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar