Plazminojen aktivatörü - Plasminogen activator
Plazminojen aktivatörleri , plazmin aktivasyonunu zimojen formu plazminojenin proteolitik bölünmesi yoluyla katalize eden serin proteazlardır . Plazmin, kanın pıhtılaşması sırasında oluşan fibrin polimerlerinin parçalanması olan fibrinolizde önemli bir faktördür . İki ana plazminojen aktivatörü vardır: ürokinaz (uPA) ve doku plazminojen aktivatörü (tPA). Doku plazminojen aktivatörleri, embolik veya trombotik inme, miyokardiyal enfarktüs ve pulmoner emboli dahil olmak üzere kanın pıhtılaşmasıyla ilgili tıbbi durumları tedavi etmek için kullanılır.
Plazminojen aktivatörleri, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 , plazminojen aktivatör inhibitörü-2 ve protein C inhibitörü tarafından inhibe edilir .
Fonksiyon
Esas olarak karaciğerde üretilen plazminojen, plazmin inaktif zimojen formudur ve plazmada aktive edilemeyen kapalı bir yapıda dolaşır. Bağlanan pıhtılar veya hücre yüzeyi, yapısının değişmesine neden olarak plazminojen aktivatörleri tarafından etkinleştirilmesine izin verir. Plazminojen aktivatörleri bunu, kan pıhtılarının yapısını oluşturan fibrin polimerlerinin bozunmasını katalize eden aktif protein plazmini üreterek R561 / V562 peptit bağını bölerek yapar.
İnhibisyon
Doku plazminojen aktivatörü ve ürokinazın ana inhibitörü plazminojen aktivatör inhibitörü-1'dir (PAI-1). Plazminojen aktivatör inhibitörü-1, doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve ürokinazı (uPA) spesifik olarak inhibe eden, endotelyal hücreler tarafından sentezlenen bir serin proteazdır . Doku plazminojen aktivatörü ve ürokinaz aktivatörleri plazminojen kan pıhtılarının bozulması (ve sonuç fibrinoliz ).
PAI-1 seviyeleri ayrıca hastalarda ve belirli hastalıkları nasıl etkilediği üzerinde çalışılmıştır. Obez bireylerde yüksek PAI-1 serum seviyeleri bulunmuştur. Yüksek PAI-1 seviyeleri aynı zamanda aterotrombotik olay riskini artırıyor gibi görünmektedir ve ayrıca vasküler hastalığı teşvik edebilir.
Plazminojen aktivatör inhibitörü-2 (PAI-2) ayrıca tPA ve uPA'yı inaktive eden bir serin proteazdır. PAI-2 plasenta tarafından üretilir ve sadece hamilelik sırasında kanda yüksek miktarlarda bulunur.
Faktörler
Faktör XIa ve XIIa, plazminojen aktivatörde yer alan iki ana faktördür. Faktör XI (FXI), karaciğer tarafından üretilen bir serin protazdır ve inaktif formunda dolaşır. Faktör XI eksikliğinin hemofili C'ye neden olduğu bilinmektedir . Faktör XIIa, zimojen faktörün aktivasyonunda rol alan başka bir plazma proteinidir, faktör XIa'ya aktive edilir. Bu aktivasyon, pıhtılaşma kaskadı için önemlidir.
Uygulamalar
Fibrinolize katkısından dolayı doku plazminojen aktivatörü, trombotik veya embolik inme , miyokardiyal enfarktüs ve pulmoner emboli dahil olmak üzere kan pıhtısı ile ilişkili bozuklukları tedavi etmek için tıbbi olarak kullanılır . Rekombinant teknikler kullanılarak üretilir ve alteplaz, reteplaz ve tenekteplaz olarak satılır. Alteplase bu versiyonlardan piyasaya çıkan ilk versiyondu ve tPA ile aynı yapıya sahip. Reteplaz ve tenekteplaz, alteplazdan sonra FDA onayı almıştır ve tPA ile özdeş olmayan yapılara sahiptir. Bu rekombinant tPA formlarının kanda daha uzun bir yarı ömre sahip olduğu ve inhibisyona karşı daha büyük bir dirence sahip olduğu ve bunun da trombolitik hastalıkları tedavi etme kapasitesinin artmasıyla sonuçlandığı gösterilmiştir.
Ürokinaz benzer şekilde tıp alanında, özellikle pulmoner emboli tedavisi için kullanılır.
Meme Kanserinde Plazminojen Aktivatör Rolü
Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 sadece bir inhibitör olarak işlev görmez, aynı zamanda PAI-1'in diğer rolleri kansere katkıda bulunabileceğini öne sürebilir. PAI-1'in diğer rolleri arasında hücre yapışması, hücre proliferasyonu, apoptoz ve hücre sinyallemesi yer alır. Bu roller, tümör mikro ortamında PAI-1 ekspresyonunun tümör hücresi ilerlemesini arttırdığını gösterebilir. Ürokinaz, zimojen plazminojeni serin proteaz plazminine böler. Yüksek uPA seviyeleri, meme karsinomunda bulunabilen kanserin bir göstergesidir. Plazmin, hücre dışı matrikste (ECM) matris metaloproteazları (MMP'ler) aktive edebilir. MMP aktivasyonu, ECM bileşenlerinin bozunmasıyla tümör hücresi istilasına ve metastaza katkıda bulunur.