Feniletanolamin - Phenylethanolamine

Feniletanolamin
Phenylethanolamine.png
Feniletanolamin molekülünün top ve çubuk modeli
İsimler
IUPAC adı
2-Amino-1-feniletanol
Tanımlayıcılar
3B modeli ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA Bilgi Kartı 100.028.609 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
KEGG
UNII
  • InChI = 1S / C8H11NO / c9-6-8 (10) 7-4-2-1-3-5-7 / h1-5,8,10H, 6,9H2  Kontrol Y
    Anahtar: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N  Kontrol Y
  • InChI = 1 / C8H11NO / c9-6-8 (10) 7-4-2-1-3-5-7 / h1-5,8,10H, 6,9H2
    Anahtar: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYAE
  • OC (c1ccccc1) CN
Özellikleri
C 8 H 11 YOK
Molar kütle 137,18 g / mol
Görünüm soluk sarı katı
Erime noktası 56 - 57 ° C (133 - 135 ° F; 329 - 330 K)
Kaynama noktası 157 ila 160 ° C (315 ila 320 ° F; 430 ila 433 K), 17 mmHg'de
çözünür
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart hallerinde (25 ° C [77 ° F], 100 kPa) malzemeler için verilmiştir.
Kontrol Y   doğrula  ( nedir    ?) Kontrol Y ☒ N
Bilgi kutusu referansları

Feniletanolamin (bazen kısaltılır PEOH ) ya da β-hidroksifeniletilamin , a, iz amin diğer benzer bir yapıya sahip iz fenitilaminler sıra sıra katekolamin nörotransmitter dopamin , norepinefrin ve epinefrin . Bir olarak organik bileşik , feniletanolamin bir β-hidroksillenmiş fenetilamin de yapısal olarak sentetik ilaçların bir sayısı ile ilgilidir ikame fenetilamin sınıfı. Bu bileşiklerle ortak olarak, feniletanolamin güçlü kardiyovasküler aktiviteye sahiptir ve Apophedrin adı altında topikal vazokonstriksiyon üretmek için bir ilaç olarak kullanılmıştır .

Görünüşte feniletanolamin beyaz bir katıdır.

Feniletanolamin belki de en iyi bir parçası olarak biyobilim alanında bilinen enzim adı " feniletanolamin N-metil transferaz dönüşümünden sorumlu olan bir enzimi atıfta bulunarak," norepinefrin içine epinefrin , hem de ilgili diğer dönüşümler.

Oluşum

Feniletanolaminin, insanlar da dahil olmak üzere birçok hayvan türünde doğal olarak ortaya çıktığı bulunmuştur.

Kimya

Sentezi

Feniletanolaminin erken sentezi, 2-nitro-1-fenil-etanolün indirgenmesiydi. Diğer erken sentezler, Hartung ve Munch tarafından yazılan bir makalede özetlenmiştir.

Daha iyi bir verim sağlayan daha yeni bir sentez, LiAlH 4 kullanılarak benzoil siyanürün indirgenmesidir .

Özellikleri

Kimyasal olarak fenetanolamin aromatik bir bileşik, bir amin ve bir alkoldür. Amino grubu, bu bileşiği , asitlerle reaksiyona girerek tuzlar oluşturabilen zayıf bir baz yapar .

Feniletanolamin iki ortak tuzlar hidroklorid, Cı vardır 8 H 11 NO.HCl, 212 ° C, ve sülfat, (Cı mp 8 H 11 NO) 2 .H 2 SO 4 , erime noktası: 239-240 ° C.

PKa bir 25 ° C 'de ve 10 mM arasında bir konsantrasyonda feniletanolamin hidroklorür, 8.90 olarak kaydedildi.

Hidroksi grubunun feniletanolamin molekülünün benzilik karbonu üzerindeki varlığı şiral bir merkez oluşturur , bu nedenle bileşik iki enantiyomer , d- ve l-feniletanolamin şeklinde veya rasemik karışım , d, l-feniletanolamin şeklinde bulunur. Sağa için izomer karşılık S-konfigürasyonundadır , ve sola çeviren izomer R-konfigürasyonundadır sağ verilen veriler için rasemat .

(+) - mandelik asitten ( S ) - (+) - feniletanolaminin (+) - mandelamid yoluyla sentezi açıklanmıştır. Bu yazıda bildirilen fiziksel sabitler aşağıdaki gibidir: mp 55–57 ° C; [a] = + 47.9 ° (c 2.4, etanol içinde).

Farmakoloji

Tavşanlar, kediler ve köpeklere uygulandıktan sonra etkilerini gözlemleyen Tainter, feniletanolaminin erken, klasik farmakolojik çalışmaları tarafından gerçekleştirildi. İlaç, intravenöz olarak uygulandığında kan basıncında hızlı bir artış yarattı, ancak başka bir yolla verildiğinde çok az etkisi oldu veya hiç etkisi olmadı: tavşanlara deri altından verilen 200 mg kadar yüksek dozlar, kan basıncını değiştirmedi ve ilacın herhangi bir etkisi olmadı. mideye entübe edildi.

İnsanda toplam 1 g oral doz da hiçbir etki yaratmadı.

Damardan 1-5 mg / kg'lık dozlar, kedilerde veya tavşanlarda solunumda kesin değişikliklere neden olmadı ve ek deneyler, feniletanolaminin hayvanlarda bronko-dilatatör özelliklere sahip olmadığını gösterdi . İlaç insana deri altından verildiğinde de benzer bir etki eksikliği vardı.

Kedi ve tavşan bağırsak düz kasını içeren in vivo ve in vitro deneyler, ilacın gevşeme ve inhibisyon ürettiğini gösterdi.

Feniletanolaminin midriyatik etkisinin ayrıntılı bir incelemesi, Tainter'in bu ilacın gözdeki radyal dilatör kasının doğrudan uyarılmasıyla hareket ettiği sonucuna varmasına yol açtı.

Shannon ve arkadaşları, Tainter'in bazı çalışmalarını doğruladı ve genişletti. Köpeklere intravenöz olarak feniletanolamin verdikten sonra, bu araştırmacılar ilacın 10-30 mg / kg'ının göz bebeği çapını artırdığını ve vücut sıcaklığını düşürdüğünü gözlemledi; 10 veya 17.5 mg / kg'lık bir doz kalp atış hızını düşürdü, ancak 30 mg / kg'lık bir doz artmasına neden oldu. Belirtilen diğer etkiler arasında bol tükürük ve piloereksiyon vardı . Feniletanolamin ayrıca basmakalıp kafa hareketi, hızlı göz hareketi ve tekrarlayan dil ekstrüzyonu gibi davranışsal etkiler de üretti. Bu ve diğer gözlemlerin, α- ve β-adrenerjik reseptörler üzerindeki bir eylemle tutarlı olduğu öne sürüldü.

Carpéné ve meslektaşları tarafından yapılan araştırmalar, feniletanolaminin kobay veya insandan kültürlenmiş adipositlerde ("yağ hücreleri") lipolizi önemli ölçüde uyarmadığını gösterdi . Sıçan veya hamsterden alınan adipositlerde orta düzeyde uyarı ( referans standardının yaklaşık yarısı kadar iç aktiviteler , izoprenalin ) gözlendi. Bu lipoliz, bupranolol (seçici olmayan bir -bloker olarak kabul edilir ), CGP 20712A (seçici bir β 1- antagonisti olarak kabul edilir ) ve ICI 118,551 (seçici bir 2- antagonisti olarak kabul edilir ) tarafından tamamen inhibe edildi , ancak SR 59230A tarafından değil (seçici bir β 3- antagonisti olarak kabul edilir ).

Liappakis ve arkadaşları, transfekte edilmiş HEK 293 hücrelerinden türetilen bir β 2 adrenerjik reseptör preparatı kullanarak , vahşi tip reseptörlerde rasemik feniletanolaminin ~ 1/400 x epinefrin afinitesine ve ~ 1/7 x norepinefrin afinitesine sahip olduğunu buldular. 3 [H] - CGP-12177 ile rekabet deneylerinde .

Feniletanolaminin iki enantiyomeri , Eli Lilly'deki bir araştırma grubu tarafından insan eser amin ile ilişkili reseptör ( TAAR1 ) ile etkileşimleri açısından incelenmiştir . TAAR1 rGα ifade insan olan deneylerden s bir rağmen ( "β-hidroksi-β-feniletilamin - (-) - ve R" olarak anılacaktır) feniletanolamin - (-) - AV12-664 hücreleri, Wainscott ve arkadaşları, Ar görülmektedir ED 50 E ile ~ 1800 nm arasında, en fazla ~% 110, S ise - (+) - feniletanolamin ( "- (+) - S β-hidroksi-β-feniletilamin" olarak anılacaktır), bir ED oldu 50 ° arasındaki 1720 nM, E maks . ~% 105. Karşılaştırma olarak, β-fenetilamin kendisi ED oldu 50 E ile, ~ 106 nM maksimum ~% 100. Başka bir deyişle, feniletanolamin bir TAAR1 agonisti ve eser amindir .

Farmakokinetik

Köpeklere intravenöz uygulamadan sonra feniletanolaminin farmakokinetiği, ilacın T 1/2 (α) ≃ 6.8 dakika ve T 1/2 ile "iki bölmeli modeli" izlediğini bulan Shannon ve arkadaşları tarafından incelendi. (β) ≃ 34,2 dak; feniletanolaminin "plazma yarı ömrü" bu nedenle yaklaşık 30 dakikaydı.

Biyokimya

Feniletanolaminin, ilk olarak Julius Axelrod tarafından maymun adrenal bezlerinden izole edilen ve onu N-metilfeniletanolamine dönüştüren feniletanolamin N-metil transferaz (PNMT) enzimi için mükemmel bir substrat olduğu bulundu .

Rafferty ve meslektaşları tarafından yapılan sonraki çalışmalar , feniletanolaminin farklı enantiyomerleri için sığır adrenal bezlerinden PNMT'nin substrat spesifikliğinin R - (-) - PEOH> R, S- (rasemik) -PEOH> S - (+ ) -PEOH.

Toksikoloji

Kobaylara subkutan uygulama üzerine minimum öldürücü doz (mld) ~ 1000 mg / kg idi; tavşanlara intravenöz uygulama üzerine ortalama 25-30 mg / kg idi; sıçanlarda intravenöz uygulamadan sonra mld 140 mg / kg idi.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ WH Hartung (1945). "Beta-fenetilamin türevleri." San. Müh. Chem. 37 126–136.
  2. ^ a b The Merck Index, 10th Ed. (1983), s. 1051, Merck & Co., Rahway.
  3. ^ J. Axelrod (1966). "Katekolaminlerin ve diğer biyojenik aminlerin oluşumunda ve metabolizmasında metilasyon reaksiyonları. Pharmacol. Rev. 18 95-113.
  4. ^ EE Inwang, AD Mosnaim ve HC Sabelli (1973). "İnsan beyninden fenetilamin ve feniletanolaminin izolasyonu ve karakterizasyonu." J. Neurochem. 20 1469–1473.
  5. ^ HE Shannon ve CM Degregorio (1982). "Köpeklerde endojen eser aminler beta-feniletilamin, N-metil feniletilamin ve feniletanolaminin kendi kendine uygulanması." J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 222 52–60.
  6. ^ a b c G. A. Alles (1927). "Feniletanolaminin karşılaştırmalı fizyolojik etkisi." J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 32 121–133.
  7. ^ WH Hartung ve JC Munch (1929). "Amino alkoller. I. Fenilpropanolamin ve para-tolilpropanolamin." J. Am. Chem. Soc. 51 2262–2266.
  8. ^ A. Burger ve ED Hornbacker (1952). "Asil siyanürlerin lityum alüminyum hidrür ile indirgenmesi." J. Am. Chem. Soc. 74 5514.
  9. ^ a b c M. L. Tainter (1929). "Feniletanolaminin farmakolojik etkileri." J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 36 29–54.
  10. ^ J. Armstrong ve RB Barlow (1976). "Apomorfin, dopamin ve katekolaminler dahil olmak üzere fenolik aminlerin iyonizasyonu ve zwitterion sabitlerinin bir değerlendirmesi." Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  11. ^ CAS # 56613-81-1
  12. ^ CAS # 2549-14-6
  13. ^ a b M.F.Rafferty, DS Wilson, JA Monn, P. Krass, RT Borchardt ve GL Grunewald (1982). "Adrenerjik aminlerde aromatik halkanın önemi. 7. Aromatikler için norepinefrin N-metiltransferazın stereoselektifliğinin karşılaştırılması. Aromatik olmayan substratlar ve inhibitörler." J. Med. Chem. 25 1198–1204.
  14. ^ AI Meyers ve J. Slade (1980). "Organometaliklerin kiral ketooksazolinlere asimetrik eklenmesi. Enantiyomerik olarak zenginleştirilmiş a-hidroksi asitlerin hazırlanması." J. Org. Chem. 45 2785–2791.
  15. ^ a b H.E. Shannon, EJ Cone ve D. Yousefnejad (1981). "Köpekte feniletanolamin ve bunun N-metil homologunun fizyolojik etkileri ve plazma kinetiği." J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 217 379–385.
  16. ^ İlaç, rasemik bir karışım şeklinde test edildi .
  17. ^ C. Carpéné, J. Galitzky, E. Fontana, C. Atgié, M. Lafontan ve M. Berlan (1999). " 3 - adrenoseptörlerin oktopamin ile seçici aktivasyonu : memeli yağ hücrelerinde karşılaştırmalı çalışmalar." Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 359 310–321.
  18. ^ G. Liapakis, WC Chan, M. Papadokostaki ve JA Javitch (2004). "Fonksiyonel epinefrin gruplarının, β 2 adrenerjik reseptör üzerindeki afinitesi ve etkinliğine sinerjik katkıları ." Mol. Pharmacol. 65 1181–1190.
  19. ^ Kesin olarak "hidroksifenetilamin" olarak adlandırıldı
  20. ^ Β 1 ve β 2 reseptörlerinin bir antagonisti ve β 3 reseptör agonisti olduğu düşünülmektedir .
  21. ^ a b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (Ocak 2007). "Klonlanmış insan eser amin ile ilişkili reseptör1'in (TAAR1) farmakolojik karakterizasyonu ve sıçan TAAR1 ile tür farklılıkları için kanıt" (PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (1): 475–485. doi : 10.1124 / jpet.106.112532 . PMID   17038507 . 2019-02-27 tarihinde orjinalinden (PDF) arşivlendi. Etilamin yan zinciri üzerindeki ikame, ikame edicinin doğasına bağlı olarak insan TAAR1'de potens üzerinde çeşitli etkiler yarattı. Örneğin, bir-metil ikame maddesi,-PEA'nın kendisi kadar güçlü olduğu için iyi tolere edildi (Tablo 3). Bununla birlikte, bu ikamenin bir β-hidroksiye değiştirilmesi, güçte 10 kat azalma ile sonuçlandı ...
    " Tablo 3 "
  22. ^ J.Axelrod (1962). "Feniletanolamin-N-metil transferazın saflaştırılması ve özellikleri." J. Biol. Chem. 237 1657–1660.