Perlekan - Perlecan
Perlekan olarak da bilinen (PLC) bazal membran özgü heparan sülfat proteoglikan çekirdek proteininin (HS? G) veya heparan sülfat proteoglikan 2 ( HSPG2 ), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını HSPG2 geni .
Perlecan orijinal olarak bir tümör hücre dizisinden izole edildi ve tüm doğal bazal membranlarda mevcut olduğu gösterildi. Perlecan, birçok hücre dışı matris (ECM) bileşenine ve hücre yüzeyi moleküllerine bağlanan ve çapraz bağlanan büyük bir çok alanlı (beş alan, IV etiketli) proteoglikandır . Perlecan, hem vasküler endotelyal hem de düz kas hücreleri tarafından sentezlenir ve hücre dışı matriste biriktirilir. Perlecan, türler arasında yüksek oranda korunmuştur ve mevcut veriler, gen kopyalama ve ekzon karıştırma yoluyla eski atalardan evrimleştiğini göstermektedir .
Yapı
Perlecan, üç uzun glikozaminoglikan zincirinin (genellikle heparan sülfat , HS, ancak kondroitin sülfat , CS olabilir) eklendiği 470 kDa moleküler ağırlıklı bir çekirdek proteinden oluşur . Çekirdek protein, beş farklı yapısal alandan oluşur . N-terminal alanı I (aa ~ 1-195) HS zincirleri için bağlanma bölgeleri içerir. Proteinin doğru katlanması ve salgılanması için HS zincirleri gerekmese de, HS eksikliği veya azaltılmış sülfatlama , perlekanın matris proteinleri ile etkileşime girme yeteneğini azaltabilir. HS zincirlerinin çıkarılması, matris organizasyonunu ve endotel bariyer fonksiyonunu etkileyebilir . Alan II, altı korunmuş sistein tortusu ve LDL reseptörü tarafından ligand bağlanmasına aracılık eden bir pentapeptit, DGSDE ile LDL reseptörünün ligand bağlama kısmına homolog dört tekrar içerir . Alan III, laminin alanı IVa ve IVb ile homolojiye sahiptir . Etki Alanı IV, bir dizi IG modülünden oluşur . Laminin'in uzun kolunun G alanı ile homolojiye sahip olan C-terminal Alanı V, kendi kendine birleşmeden sorumludur ve in vivo bazal membran oluşumu için önemli olabilir . Etki Alanı V ayrıca HS/CS zincirleri için ek sitelere sahiptir. Böylece, perlekan çekirdek proteini ve HS zincirleri, matris montajını, hücre çoğalmasını , lipoprotein bağlanmasını ve hücre yapışmasını modüle edebilir .
İşlev
Perlecan, normal büyüme plakası gelişimi ve uzun kemik büyümesi için gerekli olan hücre dışı kıkırdak matrisinin önemli bir bileşenidir. Perlekan boş fare tarafından sergilenen cücelik, fibroblast büyüme faktörleri için bir reseptör olan FGFR3 genindeki mutasyonları aktive ederek üretilen fenotipe benzer. Perlecan, büyüme plakası gelişiminde yer alan büyüme faktörlerine bağlanır. Gelişmekte olan büyüme plakalarından izole edilen Perlecan'ın, heparan sülfat yan zincirleri aracılığıyla FGF-2'ye ve çekirdek proteininin alan III yoluyla FGF-18'e bağlandığı ve bunların FGF reseptörleri üzerindeki etkilerine aracılık ettiği gösterilmiştir. Perlecan muhtemelen endokondral kemikleşme sırasında FGF-2 ve FGF-18'in sekestrasyonunda ve/veya verilmesinde kritik bir rol oynar.
Perlecan ayrıca, çeşitli diğer matris bileşenleriyle etkileşime girdiği ve endotel bariyer fonksiyonunun korunmasına yardımcı olduğu vasküler hücre dışı matrisin önemli bir bileşenidir. Perlecan, düz kas hücresi proliferasyonunun güçlü bir inhibitörüdür ve bu nedenle vasküler homeostazın korunmasına yardımcı olduğu düşünülmektedir. Perlecan ayrıca büyüme faktörü (örn., FGF2 ) aktivitesini destekleyebilir ve böylece endotelyal büyümeyi ve rejenerasyonu uyarabilir.
Glikozaminoglikan zincirlerinin modifikasyonu
C- ve N-terminal alanlarındaki heparan sülfat zincirlerinin modifikasyonları, perlekanın salgılama yolunda en iyi çalışılan farklılıklardır. Kondroitin sülfat , heparan sülfat yerine ikame edilebilir ve sülfat eklenmesi veya zincirlerin şeker bileşimi değişebilir. Heparan sülfat sentetik yolunda yer alan enzimlerin kaybı, bir takım koşullara yol açar.
Diferansiyel heparan sülfat zinciri modifikasyonu, bir dizi düzenleyici sinyal yoluyla meydana gelebilir. Fare uzun kemiklerinin büyüme plakasındaki Perlekan , dinlenme bölgesinden çoğalma bölgesine kondrosit ilerlemesinde glikosilasyon değişiklikleri gösterir . Başlangıçta perlekanın glikozaminoglikan (GAG) zincirlerinin yalnızca heparan sülfat olduğu düşünülse de, kondroitin sülfat zincirleri ikame edilebilir ve bu hücre tipine bağlı olabilir. Proteinin N-terminal alanı I'in rekombinant bir formunu ifade ederek ve peptidin heparanaz veya kondroitinaz ile sindirilmesinin peptidin aktivitesinin tamamen kaybına yol açmadığını göstererek, kondroitin sülfat zincirlerinin insana eklenebileceği gösterildi. perlekan. Bu, kondrositler tarafından üretilen sığır perlekanına bağlı kondroitin sülfat GAG zincirlerini gösteren önceki verilerle uyumluydu ve rekombinant insan alan I proteini, Çin Hamsteri Yumurtalık hücrelerinde eksprese edildiğinde hem heparan hem de kondroitin sülfat zincirleriyle glikosile edildi. Alan I ve V'ye heparan sülfat veya kondroitin sülfat zincirlerinin tercihli eklenmesi, mezenkimal dokuların kıkırdak, kemik veya herhangi bir sayıda dokuya farklılaşması üzerinde bir etkiye sahip olabilir , ancak heparan sülfattan kondroitin sülfat ilavesine geçişin düzenleyici mekanizması değildir. İyice anlaşıldı.
Proteoglikan bileşiminin nefritik permselektivite üzerindeki etkisi incelenirken, insan glomerüler endotel hücrelerinin (HGEC) puromisin tedavisinin , GAG zincirlerinin perlekan gibi proteoglikanlar üzerindeki sülfatlama seviyesini değiştirdiği ve bunun da GAG'ın stabilitesinde bir azalmaya neden olduğu kaydedildi. zincirler. Proteoglikanların çekirdek protein mRNA seviyeleri etkilenmedi, bu nedenle GAG zincirlerindeki azalma, bu durumda GAG'da anahtar rol oynayan sülfat transferaz enzimlerinin ekspresyonunda bir azalma olduğu ortaya çıkan başka bir faktörün sonucuydu. biyosentez. Heparan sülfat proteoglikan ekspresyonunun kaybından ve heparan sülfat biyosentezinde yer alan enzimlerin kaybından kaynaklanan hastalıklarda bir miktar örtüşme olabileceği görülmektedir.
bozulma
Hücreler, sinyallere veya strese yanıt olarak hücre dışı matrislerini ve bazal zarlarını değiştirebilir. Spesifik proteazlar, hücrelerin çevrelerini hareket ettirmek veya değiştirmek için bir nedeni olduğunda, hücre dışı ortamdaki protein üzerinde hareket eder. Katepsin S, FGF-pozitif hücrelerin bir perlekan-pozitif substrata bağlanmasını orta derecede azaltan bir sistein proteazıdır. Katepsin S, bazal membran veya stromadaki perlekanın çekirdek proteini üzerinde etkili olan potansiyel bir proteazdır.
Perlekanın heparan sülfat zincirleri, ECM'deki büyüme faktörlerini bağlar ve reseptörlere bağlandığında yardımcı ligandlar veya ligand arttırıcılar olarak hizmet eder. Başka bir çalışma, kültürde HS'ye bağlı bazik FGF'nin salınmasının stromelisin, heparinaz I, sıçan kollajenaz ve plazmin ile tedavi yoluyla elde edilebileceğini gösterdi ve bu proteoliz bölgeleri şekil 1'de gösterilmektedir. perlekanın heparan sülfat zincirlerinden büyüme faktörlerinin salınmasına aracılık edebilen proteazlar. Whitelock ve ark. trombin bölünme konsensüs dizilerinin perlekanın çekirdek proteininde mevcut olduğunu öne sürdüler, ayrıca perlekanın herhangi bir trombin aktivasyonunun aslında diğer ECM bileşenlerinin bölünmesinden geldiğini varsayıyorlar. Bu makale, matrikste perlekanın heparan sülfat zincirlerinin bölünmesinden heparanazın sorumlu olduğunu belirtmektedir. Bu, heparan sülfata, özellikle FGF-10'a bağlı büyüme faktörlerini serbest bırakır. Bazal membranda epitel hücre kültürüne heparanaz eklenmesi FGF-10 salınımına bağlı olarak epitel hücre proliferasyonunda artışa neden olmuştur.
Kornea epiteli kullanılarak in vitro bir eksplant büyüme modelinde, Matrix Metalloproteinaz (MMP) 2 ekspresyonu, orijinal bazal membranın bir ilk degradasyonu ile ilişkilidir. Kültürde bazal membranın yeniden düzenlenmesi, MMP-2'nin sabit ifadesinin aksine, bir başlangıç yukarı regülasyonunun ardından MMP-9'un bir aşağı regülasyonuna bağlıydı. Bu, MMP-2 ve MMP-9'un in vivo olarak doğrudan perlekan proteinini parçaladığının kanıtı değildir, ancak proteinlerin bazal membranın olgunlaşmasında bazı faktörleri açıkça modüle ettiğini gösterir. Bir başka metaloproteaz ailesi, Kemik Morfogenetik Protein 1/Tolloid benzeri aile, perlekan çekirdek proteininin c-terminal endorepellin alanını serbest bırakır. Laminin benzeri küresel alan aktif endorepellin motifini içerir ve BMP-1 proteinlerinin mutant ve inaktif formlarını eksprese eden hücreler tarafından bölünemez. Ayrıca, bu bölünmenin gerçekleşmesi için gerekli olan kritik kalıntı Asp4197'ye lokalize edildi. Bu proteolitik süreç, son evre böbrek yetmezliği çeken hastaların idrarında ve erken membran rüptürü geçirmiş hamile kadınların amniyotik sıvısında karşılık gelen bir parça bulunduğundan hastalıkta önemli olabilir.
İfade
Geliştirme sırasında ifade
Gelişim sırasında gen ekspresyonunun zamanlaması dokudan dokuya değişir. Bazal membranlar genellikle epiteli stroma ve bağ dokusundan ayırmanın arkasındaki itici güçtür. Perlecan, kardiyovasküler, nöral ve kıkırdak gelişiminde özellikle önemlidir.
İmplantasyon öncesi blastosist gelişimi, kontrollü bir gen düzenlemesi ve hücreler arası sinyalleşme dizisidir. Hücre dışı perlekan, fare embriyonik gelişiminin blastosist aşamasında, özellikle embriyonun “bağlanma yeterliliğine” ulaştığı noktada yukarı regüle edildiği gözlemlenmiştir. Bu bulgu, RT-PCR ve immün boyama ile gösterilen hem mRNA düzeyinde hem de protein düzeyinde desteklendi. Daha sonraki embriyonik gelişim, implantasyon öncesi gelişim kadar kesin olarak düzenlenir ve tüm dokuların farklılaşması nedeniyle daha karmaşıktır. Embriyonal gelişim sırasında perlekan ekspresyonuna ilişkin ilk çalışma, proteinin ilk olarak kardiyovasküler sistemin gelişimi sırasında eksprese edildiğini ve daha sonra vücuttaki dokuların çoğunun olgunlaşmasıyla, yani epitel tabakalarının endotelden ve stromadan bazal membranlar tarafından ayrılmasıyla ilişkili olduğunu buldu. Yine, kardiyovasküler gelişim sırasındaki bu yukarı regülasyon, perlecan'ın C-terminalinin endorepellin rolüyle birliktedir.
Gelişim sırasında perlekan geninin trans-aktivasyonundaki uzamsal-zamansal özgüllük, bazal membranların olgunlaşmasının ve dolayısıyla epitelin endotel ve stromadan tamamen ayrılmasının anahtarıdır. Civciv embriyo gelişimi sırasında perlekan ekspresyonunun kapsamlı bir çalışması, ekspresyonun belirli doku öncüllerinde geçici ve kesin olarak zamanlanmış olmasına rağmen, perlekanın morula aşamasında ve gelişimin geri kalanında mevcut olduğunu göstermiştir. Sıçan embriyosunda, fetal gelişimde e19 sonrası vasküler düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) perlekan ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Bu, e18'de VSMC'lerin çoğalmasının kesilmesi ve fenotiplerinde bir değişiklik ile mükemmel bir şekilde ilişkilidir. Bu çalışmada öne sürülen teori, belirli bir gelişim noktasına ulaşıldığında, perlekanın VSMC'ler için çoğalma önleyici bir rol oynadığıdır, tıpkı kültürde perlekanın izdiham bağımlı ifadesi gibi. Bu bulgular, sıçan pulmoner arter ve akciğer epiteli çalışmalarından elde edilen benzer sonuçlarla desteklenmiştir. Bu dokuların ayrıca hücre bölünmesi sona erdikten sonra, fetal 19. gün civarında perlekan üretimine başladıkları bulundu.
Sinir sisteminin gelişimi ve aksonların uzaması, tam olarak hücre dışı matris moleküllerinden gelen ipuçları tarafından yönlendirilir. Fare gelişiminde koku alma nörit büyümesi, en azından kısmen olfaktör epitel hücreleri (OEC'ler) tarafından belirlenen bir ECM tarafından yönlendirilir. Perlecan ve laminin-1, bu yönlendirme yolunda önemli görünmektedir, ancak perlekan indüksiyonu laminin-1'den biraz daha sonra meydana gelmektedir. Bu veriler, OEC'lerin koku alma gelişimi sırasında FGF-1'i eksprese ettiğini ve perlekanın FGF-1 varlığında kültürde koku alma duyusal nörit büyümesini uyarabildiğini gösteren daha önceki verilerle desteklenir. Perlecan ayrıca önceki bir çalışmada sinir yapışkan özellikleri gösterdi, ayrıca laminin ile kombinasyon halinde itici olmaktan çok çekici bir rol oynayabileceğini düşündürdü.
Kıkırdak ve kemik gelişiminin perlekan ekspresyonuna bağlı olduğu kanıtlanmıştır. Protein, fare gelişimi sırasında 15. günde, diğer bazal membran proteinlerinden bağımsız olarak immüno-lekeleme ile görünür hale gelir, bu da, 12. günden başlayarak eksprese edilen kollajen II ve diğer kıkırdak belirteçlerine ek olarak, gelişmekte olan kondrositlerin ECM'sinin bir parçası olduğunu düşündürür. Pln geninden yoksun farelerin stabil kıkırdağı koruyamadıkları verileriyle birlikte alındığında, perlekanın kıkırdaklı yapının olgunlaşması ve stabilitesi için esas olduğu açıktır. Bu, perlekan üretiminin yıkılmasının kültürdeki C3H10T1/2 fibroblastlarında kondrojenik farklılaşmanın son aşamalarını engellediğini gösteren bir çalışma ile desteklenmektedir. Kemik gelişimi, yani kıkırdaklı dokunun mineralizasyonu, kondro-osseöz bağlantıda (COJ) perlekan ve heparan sülfat kaybı ile ilişkilidir. Heparan sülfat ve perlekanın mezenkimal kök hücreleri osteojenik yola nasıl yönlendirdiğini anlamak için insan mezenkimal kök hücreleri kültürde heparanaz ve kondroitinaz ile tedavi edildi. Bu, COJ'de heparan sülfat kaybının osteogenezde anahtar bir faktör olduğunu gösteren verileri destekleyerek, osteosit belirteçlerinin artan mineralizasyonuna ve ekspresyonuna yol açtı. Osteogenezin heparanaz ve kondroitinaz aktivasyonunun arkasındaki itici gücün, heparan sülfat zincirlerine bağlı kemik morfogenetik proteinin salınımı olduğu düşünülmektedir.
Hayvan modelleri
Embriyonik zebra balıklarında Perlekan yıkımı , perlekan transkriptine hedeflenen Morpholinos'un kullanılmasıyla elde edilmiştir . Morfolinolar, iskelet ve damar gelişimindeki perlekan işlevine ilişkin bir araştırmanın parçası olarak, zebra balığı embriyolarında perlekan mRNA'sının translasyonunu engellemek için kullanıldı. Morfolino, perlekan mRNA'nın çevrilmemiş beş asal bölgesini hedefleyerek mesajın çevirisini bloke eder. Bu balıklarda perlekan proteininin kaybı ciddi miyopatilere ve dolaşım sorunlarına yol açmıştır. Aynı laboratuvarda yapılan daha sonraki bir çalışmada gösterildiği gibi, bu fenotip, eksojen VEGF-A'nın eklenmesiyle kurtarılabilir.
Perlekan'ın memeli gelişimi için önemi, perlekan geni nakavt deneyleriyle gösterilmiştir. Perlekan geninin devre dışı bırakıldığı tüm farelerin (perlecan null fareler) yaklaşık yarısı, perlekan geninin normal olarak eksprese edilmeye başladığı 10.5. embriyonik günde ölür. Diğerleri, anormal bazal membran oluşumu, kusurlu sefalik ve uzun kemik gelişimi ve akondroplazi gibi ciddi kusurlarla doğumdan hemen sonra ölürler . Perlekan nakavtlarından biri için kullanılan nakavt stratejisi, bir neomisin kasetinin eklenmesiyle ekson 6'nın bir floksingi ve ardından ekson 6'nın genomdan çıkarılması için CRE ekspresyonuydu. Bu, daha önce tartışılan kıkırdaktan zarar görmüş fenotipe ve çeşitli dokularda bazal membran bütünlüğünün kaybına neden oldu. Fetal ölüm oranı yüksektir ve hayatta kalan fare doğumdan hemen sonra ölür. Ayrı olarak geliştirilmiş bir perlekan nakavt fare modeli, bir neomisin kasetinin, perlecan geninin ekson 7'sine yerleştirilmesiyle oluşturulmuştur. Bu nakavt fareler ayrıca %40 embriyonik öldürücüydü ve farelerin geri kalanı doğumdan hemen sonra ciddi iskelet anormallikleri nedeniyle ölüyordu. Her iki çalışmada da perlekan nakavt fenotipi, fibroblast büyüme faktörleri için bir reseptör olan FGFR3 genindeki mutasyonları aktive ederek üretilen fenotiple aynı ve benzerdi.
Kollajen tip II promotörünün kontrolü altında tam uzunlukta bir perlekan yapısı, bir perlekan transgenik fare yapmak için kullanıldı. Kollajen tip II promotörü, endotelyal, epitelyal veya kas hücreleri tarafından yapılan bazal membranlarda değil, yalnızca kondrositler tarafından yapılan hücre dışı matriste perlekan ekspresyonuna izin verdi. Perlekan boş faredeki bu perlekan transgeni, öldürücülüğü ortadan kaldırdı ve uzun kemik büyümesini normale döndürdü. Bununla birlikte, perlekan transgenik fareleri, kas hipertrofisi sergiledi, bu da perlekanın kas gelişiminde ve ayrıca kıkırdak büyüme plakası aracılı uzun kemik büyümesinde bir rolü olduğunu gösterdi.
Yine başka bir fare nakavt modelinde, perlekan geni, alandaki 3 heparan sülfat bağlanma bölgesinden 2'sini kodlayan, silinmiş bir ekson 3'ü çevreleyen 2 ve 5 kb homoloji kolları içeren bir yapı ile endojen perlekan geninin homolog rekombinasyonu ile mutasyona uğratıldı. Ben perlecan. Bununla birlikte, ekson 3 nakavt farelerden kültürlenmiş fibroblastlar tarafından üretilen Perlekan, %40 Heparan sülfat ve %60 kondroitin sülfat içermiştir, çünkü alan I'de kalan bir heparan sülfat bağlanma bölgesine ek olarak, alan V'deki bağlanma bölgesi de yine mevcut olacaktır. . Çalışma, ekson 3 nakavt farelerin doğum sonrası 3. haftada lens kapsülü bütünlüğünün çökmesine sahip olduğunu gösterdi, bu da perlekanın I alanından silinen amino asitlerin lens kapsülü bazal membran bütünlüğünü korumadaki rolünü gösterir. Ancak perlekan nakavt farelerin aksine, ekzon 3 nakavt farelerde canlılık ve uzun kemik büyümesi normaldi. Bu, ekson 3 nakavtında, FGF-2 bağlanması için mevcut alan I ve V üzerindeki heparan sülfat için kalan bağlantı bölgelerinin veya FGF-18 bağlanması için mevcut alan 3 üzerindeki alanın normal uzun kemik büyümesi için yeterli olabileceğini düşündürür.
Ekson 3 devre dışı bırakılmış farelerde lenste yapılan değişiklikler, TGF-β devre dışı bırakılmış fare modeline biraz benzerdir. Ekson 3 nakavt fareler ayrıca, epidermal yaralanma veya korneaya FGF-2 ilavesi ile tehdit edildiğinde yara iyileşmesi ve anjiyogenez yeteneklerinde azalma gösterdi. Epidermal yaralanma çalışmasında, ekzon 3-negatif farelerde ve kontrol farelerinde epidermisin derinliğini kapsayan bir yara yaratıldı ve nakavt farelerde anjiyogenez ve yara iyileşmesinin ayırt edici özellikleri, muhtemelen büyüme faktörü sekestrasyonunun azalması nedeniyle gelişmek için yavaştı. heparan sülfat negatif perlekan. Benzer bir sonuç, FGF-2'nin farelerin korneasına implante edildiği ve normal farelerde anjiyogenezin indüklendiği kornea mikro cep deneyinde üretildi. Nakavt farelerde bu anjiyojenik etki, tamamen olmasa da bozulmuştur.
Gen nakavt fareler ve insan hastalıklarından yapılan çalışmalar, perlekanın kıkırdak gelişimi ve nöromüsküler kavşak aktivitesinde kritik in vivo rollerini de ortaya çıkarmıştır.
Sinyal yolları ve bunların ifade üzerindeki etkisi
Sinyal yolları, genlerin transkripsiyon seviyelerini yükseltmek veya azaltmak için işlev görür ve bu da hücrelerin gen ekspresyon profillerini değiştirmesine neden olur. Sinyal yollarının son etkisi, bazıları kopyalanan genin kendi içinde bulunabilen, transkripsiyonel başlangıç bölgesinin yukarısında veya aşağısında elementler içerebilen genlerin promotörü üzerinde uygulanır. Bir dizi sinyal molekülü, dönüştürücü büyüme faktörü-Beta (TGF-β), interlökin(IL) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) molekül aileleri dahil olmak üzere perlekan ekspresyonundaki değişiklikleri etkileyebilir.
transkripsiyonel aktivasyon
Perlekan promotör bölgesinin yukarı akış 2.5 kilobazları, çeşitli histolojik kökenlere sahip hücre dizilerinde CAT aktivasyonu ile incelenmiştir. Bu çalışma, promotörde transkripsiyonel başlangıç bölgesinin sadece 285 baz çifti yukarısında bir TGF-p'ye yanıt veren elemanın var olduğu sonucuna varmıştır. Bu sonuç, insan kolon karsinomu hücreleri gibi dokularda doğrulanmıştır. ve sitokinin hücre kültürü ortamına in vitro eklenmesiyle murin uterin epiteli. TGF-β1 sinyalinin in vitro çalışmaları ve bunun perlekan ekspresyonu üzerindeki etkileri, farklı hücre tiplerinde farklı sonuçlara sahip olabilir. Kültürdeki insan koroner düz kas hücrelerinde, TGF-21 sinyali, diğer matris bileşenlerini yukarı doğru düzenlemesine rağmen, perlekan ekspresyonu üzerinde hiçbir etki göstermedi. Perlekanın dinamik düzenlemesinin ve hücre dışı sinyal yollarıyla kontrolünün in vivo gösterimi, proteinin gelişimdeki rolünü anlamamız için kritik öneme sahiptir. Bu amaçla, merceğe özgü aA-kristalin promotörü altında domuz TGF-β1'i eksprese eden bir transgenik fare çizgisi oluşturuldu ve daha sonra, başka bir lense özgü gene karşılık gelen βb-kristalin promotörü tarafından yönlendirilen gen ile başka bir benzer çizgi oluşturuldu. . Bu gelişimsel olarak dinamik doku, aşırı ekspresyon ile TGF-21 ile perlekan dahil olmak üzere hücre dışı matris bileşenlerinde ciddi bir yanlış düzenleme gösterdi. Kornea mezenşiminde perlekan, fibronektin ve trombospondin-1 ekspresyonunun büyük ölçüde artması nedeniyle, gelişimin erken dönemlerinde her iki transgenik dizide de kornea opaklaşması meydana geldi. Etki, βB-1 Crystallin promotör tarafından yönlendirilen çizgide daha belirgindi.
Enflamatuar sitokinlerin IL ailesi de pln transkriptini yukarı regüle eder. Alzheimer plak oluşumunun bir fare modelinde, IL-1-alfa, beyin hasarına yanıt olarak perlekan ekspresyonunda bir artışa neden olur. Kültürde insan dişeti fibroblastlarının IL-4 tedavisi, perlekan dahil olmak üzere çeşitli heparan sülfat proteoglikanlarının üretiminin artmasına yol açtı. İnsan akciğer fibroblastlarının in vitro olarak IL-1-beta ile tedavisi, perlekan üretiminde herhangi bir önemli artışa yol açmadı.
Pln transkripsiyonunu arttırdığı gösterilen başka bir sinyal yolu, VEGF yoludur. Kültürde insan beyni mikrovasküler endotel hücrelerinin VEGF165 tedavisi, artan pln transkripsiyonunu uyarır. Bu molekül, VEGF Reseptör-2'nin (VGFR2) bir ligandıdır ve bu VEGF165 yanıtının, yanıt olarak fibroblastik büyüme faktörü (FGF), FGF Reseptörü (FGFR) ve VEGFR2'yi içeren pozitif bir geri besleme döngüsüne yol açan, perlekan yukarı regülasyonu için spesifik olduğu görülmektedir. endotel hasarına. VEGF165'in bu mikrovasküler spesifik düzenlemesi, perlekanın pıhtılaşma önleyici işlevinin beyin endotelindeki hasar kontrol sürecinin bir parçası olma olasılığını yükseltir.
Protein Kinaz C sinyali, perlekan dahil olmak üzere belirli proteoglikanların transkripsiyonunu ve translasyonunu yukarı regüle etmekten farazi olarak sorumludur. HeLa hücrelerinin endositik yolu, bir mutant dinaminin aşırı ekspresyonu ile inhibe edildiğinde, Protein Kinaz C aktive olur ve ardından perlekan mesajı ve protein artar. Buna karşılık, hiperglisemiye yanıt olarak perlekanın olağan aşağı regülasyonu, PKC-a için negatif olan farelerde kaybolur.
transkripsiyonel aşağı regülasyon
İnterferon-y sinyali, perlekan geninin transkripsiyonel baskısına aracılık eder. Bu ilk olarak kolon kanseri hücre dizilerinde ve daha sonra diğer doku orijinlerinin hücre dizilerinde gösterildi, ancak sinyalin etkili olması için her durumda bozulmamış STAT1 transkripsiyon faktörü gerekliydi. Bu, araştırmacıları, transkripsiyon faktörü STAT1'in, transkripsiyon başlangıç bölgesinin yukarı akışında 660 baz çiftine lokalize olan distal bölgede Pln promotörü ile etkileşime girdiğine inanmalarına yol açtı. Blastosist evresindeki sıçangil embriyolarının interferon-y tedavisi, trofektoderm üzerinde perlekan ekspresyonu kaybına ve dolayısıyla hücre kültüründe bir embriyonik morfoloji ve fenotipe yol açar; bu, interferon-y ile tedavi edilen bu blastokistlerin implantasyonda kusurlu olacağını düşündürür. Muhtemelen perlekan ekspresyonunun kaybı, daha önce gösterildiği gibi STAT1 transkripsiyon faktörü aktivitesi yoluyla transkripsiyonun aşağı regülasyonundan kaynaklanmaktadır. Bu in vitro sonuçlar, normal fizyolojik interferon-y konsantrasyonlarını mutlaka temsil etmez ve sitokin normal olarak geniş bir şekilde ifade edilmez, bunun yerine çok spesifik gelişim zaman noktalarında ifade edilir. Unutulmaması gereken önemli nokta, perlekan ekspresyonunun interferon-y gibi ekzojen bir sitokin ile tedavi edilerek azaltılabileceği ve sitokinin ekspresyonunda fizyolojik olarak anormal bir artış olması durumunda implantasyonu engelleyebileceğidir.
Hücre stresörleri ve ekspresyon üzerindeki etkileri
Mekanik ve kimyasal stres, bazal membranlara veya destekledikleri hücrelere zarar verebilir. Bu, özellikle hücreler için fiziksel destek ve kimyasal bir bariyer sağlayan hücre dışı matrislerinde, hücrelerin gen ekspresyon profilini etkileyebilir. Hipoksi, enflamasyon, mekanik ve kimyasal stres, bunların perlekan ekspresyonu ile nasıl ilişkili oldukları açısından incelenmiştir.
Hipoksi, hastalık durumlarında ve yaralanma sırasında bulunan bir durumdur ve sıklıkla endotel hücre proliferasyonunun olmaması ile sonuçlanır. Bu ve perlecan'ın endorepellin olarak rolü, hipoksik koşullar sırasında endotelyal hücreler tarafından perlekan ekspresyonunun düzenlenmesinin doğası hakkında bir çalışma başlattı. Hipoksik koşullar altında, bu çalışma, sıçan kardiyak mikrovasküler endotel hücreleri tarafından perlekan ekspresyonunun normal kontrollere kıyasla yüzde altmış bir oranında azaldığını bulmuştur. Bu makalenin iddiası, perlekan aşağı regülasyonunun FAK aktivasyonunun kaybına ve dolayısıyla daha az ERK sinyaline yol açarak hücre proliferasyonunun azalmasına yol açmasıdır. Perlekan ve onun endorepellin alt biriminin kaybı nedeniyle endotel hücrelerinin daha az hızlı çoğalacağı mantığa aykırı görünmektedir. Bu endotelyal hücreler, hipoksik koşullara yanıt olarak birçok genin transkripsiyonunu yalnızca aşağı regüle etmiş olabilir. Başka bir çalışmada, hipoksi, apoptoz ve hücre ölümü ile ilişkili genlerin indüklenmesine yol açtı, ancak genlerin baskılanması, belirli bir yolla bağlantılı proteinlerle sınırlı değildi. T84 bağırsak epitel hücreleri 24 saat hipoksik koşullara maruz kaldığında perlekan mRNA'sında ve protein üretiminde önemli bir artış meydana gelir. Bunu, hipoksiye yanıt olarak yükselen birçok genin, promotorlarında pln'de olduğu gibi bir cAMP yanıt elemanı (CRE) içermesiyle ilişkilendirirler. 2007'deki çalışmadaki endotel hücreleri ile bu deneylerde incelenen epitelyal hücre arasındaki bu fark, perlekanın düzenleyici mekanizmalarının farklı hücre tiplerinde ne kadar çeşitli olabileceğinin göstergesidir.
Beyindeki beta-amiloid plakların gelişimi, Alzheimer hastalığının başlangıcı ile ilişkilidir. Bu plaklar, birikme alanlarında sabit bir enflamasyon durumunu indükleyerek, bazıları beyin bağlamında enflamasyonu sürdüren belirli enflamasyonla ilişkili gen ürünlerinin ekspresyonuna yol açar. Daha önce bahsedildiği gibi, beyin iltihabının perlekan ekspresyon seviyeleri üzerindeki etkisini araştırmak için fare beyinlerinde iğne yaraları oluşturuldu ve iltihaplanma ve değişken iyileşme periyotlarından sonra mRNA ve protein seviyeleri in situ hibridizasyon ve immün boyama yoluyla değerlendirildi. Perlekan seviyeleri, IL 1-alfa ekspresyonu ile birlikte, iyileşme periyodu sırasında hipokampusta arttı ancak striatumda artmadı. Perlecan ekspresyonu, hipokampus ve astrositlerdeki mikroglial hücrelere kadar izlendi. Perlekan'ın beta-amiloid plak oluşumundaki bu rolü, sıçan beyinlerinin perlekan ve beta-amiloid tedavisinin senil plakların oluşumuna yol açtığını, oysa tek başına beta-amiloid ile tedavinin aynı etkiye sahip olmadığını gösteren daha önceki bir çalışma tarafından desteklenmektedir.
Organizma düzeyinde, mekanik stresin hücre dışı matris bütünlüğü üzerinde derin bir etkisi vardır ve muhtemelen doku stroması ve bazal membranlarda ECM'nin onarımı ve yeniden şekillenmesi için bir dizi ECM geninin indüklenmesine neden olur. Bir çalışma, bir mikrodizi yaklaşımı ve optik sinir başının lamina kribozasındaki (bağ dokusu) göz içi basıncını simüle etmeyi amaçlayan bir hücre gerdirme sistemi kullanarak basıncın global gen transkripsiyonu üzerindeki in vitro etkilerini inceledi. Bulguları, perlekan ve diğer birkaç proteoglikanın, gerdirme uyarısına yanıt olarak yukarı doğru düzenlendiğiydi. TGF-β2 ve VEGF de indüklendi ve muhtemelen perlekan transkripti ve proteinin yukarı regülasyonuna katkıda bulundu. Otokrin TGF-β sinyalinin endotel hücrelerinde in vitro mekanik stresin telafi edici bir sonucu olduğu gösterilmiştir. Arter basıncını taklit etmek için benzer bir hücre gerdirme mekanizması kullanan bu araştırma, mekanik zorlanmaya tepki olarak perlekan üretiminin arttığını gösterdi. Bu, p38 ve ERK ile pozitif bir geri besleme döngüsünde TGF-β otokrin sinyalleşmesine bağlıdır. VSMC büyüme inhibitörlerinin (yani heparin) üretimindeki bu endotelyal hücre artışı, mekanik stresin proliferasyonu indüklediği VSMC'lerde tersine çevrilir. Kültürde VSMC hücrelerinin deformasyonu, heparan sülfat zincirlerinin sülfatlanmasında önemli bir artışla birlikte perlekan yukarı regülasyonuna yol açar. Bu, perlekan ekspresyonunun sıçan VSMC'sinde e19'un ötesinde sabit olduğu gösterilen verilerin aksine değildir; bu, perlecan'ın VSMC'ler için antiproliferatif bir rol oynadığını öne sürdü. Bu durumda, molekülün sinyal işlevinin, özellikle heparan sülfat zincirlerinin sülfatlaşmasındaki artıştan dolayı, işlevsel yukarı regüle edilmiş faktör olduğu görülmektedir.
Organlara verilen kimyasal hasar, sadece hücrenin genetik ve mekanik bütünlüğünü değil, dokunun hücre dışı matrisini de etkileyebilir. Kimyasal hasarın karaciğer hücreleri üzerindeki etkisini incelemek için wistar sıçanları, kurban edilmeden önce 48 saat boyunca karbon tetraklorür ile tedavi edildi. CCl ile muamele öncesinde 4 , perlekan boyama safra kanalı ve karaciğer sinüzoidal kan damarları ile sınırlıydı. Tedaviden sonra, nekroz alanlarında perlekan boyanması yoğundu. Bunun nedeni, hasarlı dokuyu yenileme girişimi olarak karaciğerin kapillerizasyonundaki artış olabilir. Benzer bir bulgu, perlekan ve diğer matriks bileşenlerinin karaciğerin nekrotik lezyonlarında yoğun şekilde eksprese edildiği farelerin asetamenofin tedavisinde de gösterilmiştir.
Hücre kültüründe ifade
2D plastik plakalar üzerinde hücre kültürünün in vitro sonuçlarının geçerliliğine karşı yankı uyandıran argümanlardan biri, ortamın organizmadaki hücrelerinkini doğru bir şekilde yansıtmadığıdır. Bu sorun, hücreler için iskeleler veya ortamlar olarak çok çeşitli substratlar kullanılarak 3B hücre kültürleri geliştirilerek ele alınmaktadır. Bu tür bir düzenlemede, ECM genlerinin ekspresyonu, doğal ekspresyon profiline daha çok benzeme potansiyeline sahiptir. Kültürlenmiş hücrelerin üzerinde büyüdüğü yapılar olan 3D yapı iskeleleri, diğer hücrelerden, yani kokültürlerden, hücrelerin doğal ortamını taklit eden sentetik polimerlerden veya matrigel gibi saflaştırılmış ECM'den ve bu üç bileşenin herhangi bir karışımından oluşabilir.
Böyle bir sistem, keratinositler ve stroma arasındaki cilt gelişimini ve bazal membran oluşumunu incelemek için geliştirilmiştir. Bu sistem, stromadaki fibroblastlar (bu durumda bir tip I kollajen jeldeki fibroblastlar) ve jelin üzerinde büyüyen keratinositler arasındaki bazal membran gelişimini betimlemek için kullanılır. Perlekan ekspresyonu ve dolayısıyla bazal membran olgunlaşması, bu sistemdeki kollajen IV ve laminin γ1 zincirinin nidojen çapraz bağlanmasına bağlıdır. Bu etki aynı zamanda gelişen dokuda hemidesmozom eksikliğine de yol açmıştır. Düzensiz bir hidratlı kolajen I jeli kullanan başka bir sistem, birincil insan kornea fibroblastlarının sonunda jeli istila edeceğini ve kolajen tip I ve perlekanın yanı sıra birkaç başka sülfatlanmış matris glikoproteininden oluşan bir matris oluşturacağını göstermek için kullanılmıştır . Bu, in vivo kornea fibroblastının gelişim programını ve yaralanmaya tepkisini taklit eder.
3D hücre kültürü sistemleri oluşturmanın uzun vadeli hedeflerinden biri, birçok hastalık türü olan hastaların yerine kullanılabilecek dokular tasarlamaktır. Miyofibroblastların kolajen tip I üzerine tohumlanması ve ardından endotelyal hücrelerin oluşturulmasıyla oluşturulan doku mühendisliği ile tasarlanmış kalp kapakçıklarında, bu dokularda sindekan ve perlekan arasında hiçbir ayrım yapılmamasına rağmen heparan sülfat proteoglikan ekspresyonu doğrulanmıştır. Doku mühendisliği ile mümkün kılınabilecek bir diğer işlem ise keratoepitelioplastidir. Nakledilen doku, önceden oluşturulmuş bir bazal membran gerektiren bozulmadan kalmalıdır. Kollajen jeller, kültürde kornea epitel hücreleri tarafından tam bir bazal membran oluşumunu desteklemiştir.
Perlecan ayrıca kültürde hücrelerin kaplanması için bir iskele görevi görme sözü de veriyor. İnsan tükürük bezi duktal ve asiner hücreleri, perlekan proteininin alan IV'ünde tekrarlanan bir diziyi içeren biyoaktif bir peptit üzerinde başarılı bir şekilde büyütülmüştür. Bu hücreler, kültürde tam bazal membranlar ile birlikte doğal bezde ve sıkı bağlantılarda bulunanlara benzer asini benzeri yapılar üretir.
hastalık derneği
Yengeç Burcu
Perlecan baskılaması, boş farelerde tümör büyümesinin ve neovaskülarizasyonun önemli ölçüde engellenmesine neden olurken, bunun aksine, çıplak farelere perlekan-boş hücreler enjekte edildiğinde , kontrollerle karşılaştırıldığında gelişmiş tümör büyümesi gözlemlenir. Kanser ilerlemesi ve patogenezi, hücre dışı matris bileşimi ile yakından bağlantılıdır ve perlekan ve diğer ECM moleküllerinin kanserdeki rolü çok sayıda laboratuvar tarafından araştırılmaktadır. Bazal membran, karsinom hücrelerinin ekstravazasyonunun önündeki ilk engel olduğundan, perlekanın bu süreçteki işlevleri çoktur. Karsinom hücre dizilerinde perlekan ekspresyonunu incelemek için kullanılan bir model sistem, MeWo/70W melanom metastatik ilerleme hücre dizilerininkidir. MeWo hücreleri, 70W klonal varyant hücre hattından karakteristik olarak daha az istilacıdır. 27 invaziv melanomda perlekan ekspresyonunu inceleyen bir laboratuvar ve 27 örneğin 26'sı, aynı hastalardan alınan normal dokuya kıyasla perlecan mesajında önemli bir artış gösterdi. Daha sonra, matrigel yoluyla hücre istilasını in vitro uyarabilen nörotrofinlerle tedavi sırasında perlekan ekspresyonunun değişip değişmediğini incelemek için MeWo ve 70W hücre dizilerini kullandılar. Daha istilacı 70W hücreleri, nörotrofinlerle stimülasyondan on dakika sonra perlekan mesajı ifade etmeye başladı ve MeWo hücreleri, tedaviden bağımsız olarak herhangi bir pln mesajı üretmedi. Bu çalışma, perlekan yukarı regülasyonunun, ekstravazasyon sürecinde yer alan temel bir protein olan heparanazdan bile önce meydana geldiği gerçeğine özellikle dikkat çekti.
Yumurtalık kanserinde diğer kanserlerde olduğu gibi, perlekan ekspresyonu, hastalığın ilerlemesi boyunca farklı şekilde ortaya çıkar. Perlekan boyanması, normal yumurtalıkların ve iyi huylu tümörlerin bazal membranlarındaki perlekan boyanmasının aksine, invaziv bir adenokarsinom tarafından delinmiş yumurtalık bazal membranında kaybolur ve bazal membranın homojen olduğu ve bileşimde buna çok benzer olduğu durumlarda. diğer normal dokular. Bu, pelvik lenf düğümlerine yayılan invaziv servikal kanserin etkilediği bazal membranlarda perlekan kaybını gösteren diğer sonuçlarla tutarlıdır; bu, yüksek heparanaz mRNA ekspresyon seviyelerinin benzer servikal karsinom invazyonu ile korelasyonu nedeniyle şaşırtıcı değildir. Buna karşılık, sıçanlara enjekte edilen ölümsüzleştirilmiş fare epitel hücre dizisi RT101'in tümör oluşumu, endojen sıçan perlekanının varlığına değil, fare hücreleri tarafından perlekan ekspresyonuna bağlıydı. Antisens tarafından devrilen perlekanlı RT101 hücreleri bu sistemde tümör oluşumu göstermedi, ancak antisens perlekanı ve fare perlekanının I, II ve III alanlarını kodlayan bir rekombinant yapıyı eksprese eden hücreler gerçekten de tümör oluşumu gösterdi. Dolayısıyla bu sistemde, tümör agregasyonu için perlekanın tümör hücresi ekspresyonunun gerekli olduğu görülmektedir. İyi huylu tümör hücreleri ve normal dokuya kıyasla invaziv tümör hücreleri tarafından GAG zinciri veya çekirdek protein modifikasyonu üzerine daha fazla araştırma, kanser göçünde perlekanların rolünü daha iyi anlamak için bilgilendirici olacaktır.
Birkaç laboratuvar , perlekan mesajına yönelik antisens yapıları kullanarak in vitro tümör hücresi anjiyogenezini incelemiştir . Güçlü bir promotör tarafından yönlendirilen tam uzunluktaki ters tamamlayıcı cDNA, perlekan ekspresyonunu tamamen ortadan kaldırmak için çeşitli hücre tiplerine transfekte edilir. Kolon karsinomu hücrelerinde antisens, perlekan translasyonunu bloke ederek tümör büyümesinin ve anjiyogenezin azalmasına yol açar. Proliferasyonda benzer bir in vitro azalma, NIH 3T3 hücrelerinde ve antisens perlekan mRNA'sını eksprese eden bir insan melanom hücre hattında meydana geldi. Kaposi sarkom hücre hatları ile in vitro bulgular, bir antisens yapı ile transfeksiyon yoluyla perlekan kaybının, bu oldukça metastatik hücre tipinin proliferasyonunun ve migrasyonunun azalmasına yol açtığını gösterdi. Bu sonuçlar, azalan perlekanın artan anjiyogeneze yol açtığını, bunun göçü kolaylaştırdığını ve dolayısıyla tümör derecesindeki artışla ilişkili olduğunu gösteren aynı Kaposi Sarkom hatları ile in vivo sonuçların aksinedir. Fibrosarkom hücre dizilerinde perlekanın antisens yıkımı, hem in vitro hem de in vivo olarak artan büyüme ve göçe yol açtı. İn vivo olarak daha büyük tümör oluşumuna ilişkin bu bulgular, perlekan proteininin C-terminalinin şimdi endorepellin olarak bilinen bir endostatik modül olarak işlev gördüğünü gösteren verilerle desteklenmektedir.
Perlekan çeviri düzeylerini düşürmek için kullanılmak üzere bir ribozim yapısı oluşturuldu. Bu ribozim, perlekan proteininin bir dizi kodlama alanı I'de hedeflenmiştir. Prostat kanseri hücre dizisi C42B'de perlekan ekspresyonunu %80'e kadar azaltmıştır. Daha önce tartışılan çalışmaların aksine, bu hücreler atimik farelere enjekte edildiğinde ana hücrelerinden daha küçük tümörler üretti. Sonuçlardaki bu eşitsizliğin istila için ne anlama geldiği bilinmemektedir, ancak perlekan'ın mezenkimal dokudaki hücre dışı matrisin bir parçası olduğu ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) geçiren hücreler , EMT programlamalarının bir parçası olarak perlekan ekspresyonunu düzenleyebilir.
Diyabet ve kardiyovasküler hastalık
Perlekan seviyeleri birçok hastalık durumunda azalır - örneğin diyabet , ateroskleroz ve artrit . Perlecan, glomerüler filtrasyon bariyerinin korunmasında önemli bir role sahiptir. Glomerüler bazal membranda azalmış perlekan diyabetik albüminüri gelişiminde merkezi bir role sahiptir . Perlecan ekspresyonu birçok aterojenik uyaran tarafından aşağı regüle edilir ve bu nedenle Perlecan'ın aterosklerozda koruyucu bir rol oynadığı düşünülmektedir. Diyabet ve ateroskleroz sıklıkla ilişkili sendromlardır. Diyabetle ilişkili ölümlerin %80'i bir tür aterosklerotik komplikasyon içerir ve endotelin bazal membranı aterojenik süreçte rol oynar. Şeker hastalarının arterlerinde ve aterosklerotik lezyon gelişen arterlerde heparan sülfat sentezinin azaldığı gösterilmiştir.
Bu lezyonlarda heparan sülfatın aşağı regüle edildiği mekanizma bir süredir bilinmiyordu. Bir teori, dolaşımdaki yüksek glikozun, GAG zincirinin perlekana bağlanmasında bir azalmaya yol açabileceğini, ancak GAG zincirlerinin veya çekirdek proteinin sentetik yolunda mutlaka bir değişikliğe yol açmayacağını belirtir. İnsan aort endotel hücrelerinin yüksek glikoz ortamı ile işlenmesinden sonra, salgılanan perlekan, daha az toplam GAG zinciri katılımı ile birlikte daha az sülfat katılımı içermiştir. GAG zinciri birleşmesinde bu azalmaya yol açan hiçbir sinyal yolu tanımlanmamasına rağmen, proteinin genel glikosilasyonundaki %30'luk kaybın, diyabetle ilişkili hipergliseminin bu modelinde perlekan üzerindeki üç HS zincirinden birinin kaybı anlamına gelebileceği ileri sürülmektedir. Aynı zamanda, çekirdek protein zincirleri için boyamada bir değişiklik olmaksızın hücre dışı HS'de benzer düşüşlerin diyabetik böbreklerde ve yüksek glikoz ile muamele edilmiş kültürde böbrek hücrelerinde meydana geldiği belirtilmektedir.
Ateroskleroz, çoğunlukla koroner kalp hastalığı ve diğer kardiyovasküler rahatsızlıkların suçlusudur ve büyük bir perlekan proteini birikimi, ilerlemiş aterosklerotik plakların belirtisidir. VSMC'ler bu durumda perlekanın üreticileridir, yani bu durumda perlekan yukarı regülasyonunun araçlarını anlamaya odaklanan çok sayıda araştırma vardır. Dolaşımdaki esterlenmemiş yağ asitlerinin (diyabet ve aterojenezin belirtisi olan) VSMC'ler tarafından perlekan ekspresyonu üzerindeki etkisinin bir testinde, kontrol hücreleri ile karşılaştırıldığında ekspresyon değişmedi. Bu, diğer bazal membran proteoglikanlarının ekspresyonunda 2-10 katlık bir artışın aksine idi. Trombin, aterogenez ve prokoagülasyon ile ilişkili başka bir belirteçtir ve kültürde insan VSMC'lerinde perlekan üretimini seçici olarak yukarı regüle eder, ancak diğer proteoglikanları değil. Bu etkinin yalnızca VSMC'ler birleştiğinde görüldüğü, ancak birleşmeden önce görülmediği önerilmektedir. Bu kavram, perlekanın yalnızca geliştirme sırasında çoğalmayı durdurduktan sonra VSMC'ler tarafından üretildiğini gösteren daha önce bahsedilen çalışmalara benzer. Aterosklerotik yolaktaki bir başka belirteç, kültürde VSMC'lerde perlekan ekspresyonunu da yukarı regüle eden anjiyotensin II'dir. Aterosklerozda perlekan ekspresyonunun önemi göz önüne alındığında, perlekan ekspresyonuna dayalı terapi potansiyeli vardır ve araştırmalar sonunda bu yönde ilerleyebilir.
Genetik hastalık
Perlekan kodlayan HSPG2 genindeki mutasyonlar dissegmental displazi, Silverman-Handmaker tipi ve Schwartz-Jampel sendromuna neden olur .
Etkileşimler
Perlekan gösterilmiştir etkileşim ile
- FBLN2 ,
- FGF7 ,
- FGFBP1 ve
- transtiretin .
- FGF-2,
- FGF-18
Referanslar
Dış bağlantılar
- Perlecan , ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)