penisilin -Penicillin

Penisilin

Penisilin çekirdek yapısı, burada "R" değişken gruptur
Klinik veriler
AHFS / Drugs.com	Micromedex Detaylı Tüketici Bilgileri
Yönetim yolları	İntravenöz , intramüsküler , ağızdan
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Metabolizma	Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü	0,5 ile 56 saat arasında
Boşaltım	böbrekler

Penisilinler ( P , PCN veya PEN ), orijinal olarak P. chrysogenum ve P. rubens olmak üzere Penicillium küflerinden elde edilen bir grup antibiyotiktir . Klinik kullanımdaki çoğu penisilin, derin tank fermantasyonu kullanılarak P. chrysogenum tarafından sentezlenir ve ardından saflaştırılır. Bir dizi doğal penisilin keşfedilmiştir, ancak klinik kullanımda sadece iki saflaştırılmış bileşik vardır: penisilin G ( kas içi veya damar içi kullanım ) ve penisilin V (ağızdan verilir). Penisilinler, stafilokok ve streptokokların neden olduğu birçok bakteriyel enfeksiyona karşı etkili olan ilk ilaçlar arasındaydı . β-laktam antibiyotiklerin üyeleridir . Birçok bakteri türü, yaygın kullanımın ardından direnç geliştirmiş olsa da, günümüzde farklı bakteriyel enfeksiyonlar için yaygın olarak kullanılmaktadırlar .

İnsanların yaklaşık %10'u penisiline alerjisi olduğunu bildirmektedir; ancak bu grubun %90'a kadarı aslında alerjik olmayabilir. Ciddi alerjiler sadece yaklaşık %0.03 oranında görülür. Araştırma, kayıtlı penisilin alerjilerini tartışan hem doktorların hem de hastaların önemini vurgulamaktadır. Penisiline alerjisi olanlara en sık sefalosporin C (başka bir β-laktam antibiyotik) verilir, çünkü penisilinler ve sefalosporinler arasında alerjide sadece %10 çapraz geçiş vardır.

Penisilin, 1928'de İskoç bilim adamı Alexander Fleming tarafından P. rubens'in ham özü olarak keşfedildi . Fleming'in öğrencisi Cecil George Paine, 1930'da göz enfeksiyonunu ( ophthalmia neonatorum ) tedavi etmek için penisilini başarılı bir şekilde kullanan ilk kişiydi. Saflaştırılmış bileşik (penisilin F), 1940 yılında Howard Florey ve Ernst Boris Chain tarafından yönetilen bir araştırma ekibi tarafından University of the University'de izole edildi. Oxford. Fleming, saflaştırılmış penisilini ilk olarak 1942'de streptokok menenjitini tedavi etmek için kullandı. Bu keşif için Fleming, 1945 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü Florey ve Chain ile paylaştı.

Birkaç yarı sentetik penisilin, daha geniş bir bakteri spektrumuna karşı etkilidir: bunlar arasında antistafilokokal penisilinler , aminopenisilinler ve antipsödomonal penisilinler bulunur .

isimlendirme

"Penisilin" terimi, Penicillium küfünün antimikrobiyal aktiviteye sahip doğal ürünü olarak tanımlanır. Alexander Fleming tarafından 7 Mart 1929'da Penicillium rubens'in antibakteriyel özelliğini keşfettiği zaman icat edildi . Fleming, British Journal of Experimental Pathology'deki 1929 tarihli makalesinde, "oldukça hantal olan 'Küf suyu filtratı' ifadesinin tekrarından kaçınmak için, 'penisilin' adının kullanılacağını" açıkladı. Bu nedenle isim, Fleming tarafından 1945'teki Nobel konferansında tarif edildiği gibi kalıbın bilimsel adına atıfta bulunur:

"Penisilin" adını neden icat ettiğim sık sık sorulmuştur. Ben sadece mükemmel ortodoks çizgileri takip ettim ve penisilin maddesinin Penicillium cinsinden bir bitkiden türetildiğini açıklayan bir kelime türettim, tıpkı yıllar önce Digitalis bitkisinden türetilen bir madde için "Digitalin" kelimesinin icat edilmesi gibi .

Modern kullanımda, penisilin terimi , β-laktam çekirdeğe kaynaşmış bir tiazolidin halkası içeren herhangi bir β-laktam antimikrobiyalini belirtmek için daha geniş olarak kullanılır ve doğal bir ürün olabilir veya olmayabilir. Çoğu doğal ürün gibi, penisilin de Penicillium kalıplarında aktif bileşenlerin bir karışımı olarak bulunur ( gentamisin , aktif bileşenlerin tam olarak tanımlanmamış bir karışımı olan doğal bir ürünün başka bir örneğidir). Penicillium'un başlıca aktif bileşenleri aşağıdaki tabloda listelenmiştir:

Penicillium'un diğer küçük aktif bileşenleri arasında penisilin O , penisilin U1 ve penisilin U6 bulunur. Penisilin A gibi doğal Penicillium'un diğer adlandırılmış bileşenlerinin daha sonra antibiyotik aktiviteye sahip olmadığı ve kimyasal olarak antibiyotik penisilinlerle ilişkili olmadığı bulundu.

Çıkarılan penisilinin kesin yapısı, kullanılan Penicillium küfünün türüne ve kalıbı kültürlemek için kullanılan besin ortamına bağlıdır. Fleming'in orijinal Penicillium rubens türü , esas olarak Fleming'in adını taşıyan penisilin F üretir. Ancak penisilin F kararsızdır, izole edilmesi zordur ve küf tarafından küçük miktarlarda üretilir.

Penicillium chrysogenum'un başlıca ticari suşu (Peoria suşu) , kültür ortamı olarak mısır demleme likörü kullanıldığında ana bileşen olarak penisilin G üretir. Kültür ortamına fenoksietanol veya fenoksiasetik asit eklendiğinde , kalıp bunun yerine ana penisilin olarak penisilin V üretir.

6-Aminopenisilanik asit (6-APA), penisilin G'den türetilen bir bileşiktir. 6-APA, penisilin G'nin beta-laktam çekirdeğini içerir, ancak yan zincirleri sıyrılmıştır; 6-APA, diğer penisilinlerin üretimi için faydalı bir öncüdür. 6-APA'dan türetilen birçok yarı sentetik penisilin vardır ve bunlar üç grupta yer alır: antistafilokokal penisilinler, geniş spektrumlu penisilinler ve antipsödomonal penisilinler. Yarı sentetik penisilinlerin hepsine penisilinler denir çünkü hepsi nihayetinde penisilin G'den türetilmiştir.

Penisilin birimleri

• Bir birim penisilin G sodyum, 0.600 mikrogram olarak tanımlanır. Bu nedenle, 2 milyon birim (2 mega birim) penisilin G 1.2 g'dır.
• Bir ünite penisilin V potasyum 0.625 mikrogram olarak tanımlanır. Bu nedenle 400.000 birim penisilin V 250 mg'dır.

Penisilin reçete etmek için birimlerin kullanılması tarihi bir kazadır ve ABD dışında büyük ölçüde modası geçmiştir. Orijinal penisilin, aktif bileşiklerin (amorf sarı bir toz) tam olarak tanımlanmamış bir karışımı olduğu için, her bir penisilin serisinin gücü seriden seriye değişiyordu. Bu nedenle 1 g penisilin reçete etmek imkansızdı çünkü bir serideki 1 g penisilin aktivitesi, diğer serideki aktiviteden farklı olacaktı. İmalattan sonra, her bir penisilin partisi bilinen bir penisilin birimine göre standardize edilmelidir: daha sonra her cam şişe gerekli sayıda birim ile dolduruldu. 1940'larda, 5.000 Oxford birimlik bir şişe standarttı, ancak partiye bağlı olarak, 15 mg ila 20 mg penisilin içerebilir. Daha sonra, 1.000.000 uluslararası birimlik bir şişe standart hale geldi ve bu, 2.5 g ila 3 g doğal penisilin (penisilin I, II, III ve IV ve doğal safsızlıkların bir karışımı) içerebilir. Saf penisilin G müstahzarlarının (beyaz kristal bir toz) ortaya çıkmasıyla birlikte, penisilini birimler halinde reçete etmek için çok az neden vardır.

Penisilin "birimi"nin daha önce üç tanımı vardı ve her tanım bir öncekine kabaca eşdeğer olacak şekilde seçildi.

• Oxford veya Florey birimi (1941). Bu başlangıçta standart bir Staphylococcus aureus suşunun ( Oxford Staphylococcus ) büyümesini engelleyecek 50 ml et özünde çözünen minimum penisilin miktarı olarak tanımlandı . Referans standart, Oxford'da saklanan büyük bir saf olmayan penisilin partisiydi . Deney daha sonra Florey'in grubu tarafından daha tekrarlanabilir bir "kap tahlili" için modifiye edildi: bu tahlilde, bir penisilin çözeltisinin bir plaka üzerindeki bir "bardak" içine 339 mikrolitre çözelti yerleştirildiğinde bir birim/ml penisilin içerdiği tanımlandı. katı agar, Oxford Staphylococcus'un büyümesinin 24 milimetrelik bir inhibisyon bölgesi üretti.
• Birinci Uluslararası Standart (1944). 8 gramlık tek bir saf kristal penisilin G sodyum partisi, Londra'daki Mill Hill'deki Ulusal Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde (Uluslararası Standart) saklandı. Bir penisilin birimi, Uluslararası Standardın 0.6 mikrogramında tanımlandı. Saf olmayan bir "çalışma standardı" da tanımlandı ve dünya çapında dağıtılan çok daha büyük miktarlarda mevcuttu: çalışma standardının bir birimi 2,7 mikrogramdı (birim başına miktar, kirlilikler nedeniyle çok daha büyüktü). Aynı zamanda, kap tahlili rafine edildi, burada 24 mm'lik bir zon çapı belirtmek yerine, zon boyutu bunun yerine potens hakkında bir okuma sağlamak için bir referans eğrisine karşı çizildi.
• İkinci Uluslararası Standart (1953). 30 gramlık tek bir saf kristal penisilin G sodyum partisi elde edildi: bu da Mill Hill'de saklandı. Bir penisilin birimi, İkinci Uluslararası Standardın 0.5988 mikrogramı olarak tanımlandı.

Mevcut penisilin V birimine eşdeğer olmayan daha eski bir penisilin V birimi vardır. Bunun nedeni, ABD FDA'nın yanlış bir şekilde penisilin V'in gücünün penisilin G ile köstebek başına aynı olduğunu varsaymasıdır. Aslında, penisilin V penisilin G'den daha az etkilidir ve mevcut penisilin V birimi bu gerçeği yansıtmaktadır.

• İlk uluslararası penisilin V birimi (1959). Bir birim penisilin V, Londra'daki Mill Hill'de tutulan bir referans standardının 0.590 mikrogramı olarak tanımlandı. Bu birim artık kullanılmamaktadır.

Penisilin K için de benzer bir standart oluşturuldu.

Türler

Doğal penisilinler

Penisilin G (benzilpenisilin) ​​ilk olarak doğada bulunan bir penisilin mantarından üretilmiştir. Bugün penisilin G üretimi için kullanılan mantar türü , üretim sürecindeki verimi artırmak için genetik mühendisliği ile oluşturulmuştur. Diğer doğal penisilinlerin hiçbiri (F, K, N, X, O, U1 veya U6) şu anda klinik kullanımda değildir.

Yarı sentetik penisilin

Penisilin V (fenoksimetilpenisilin), penisilyum mantarının genetiği değiştirilmiş bir suşunun kültürlendiği ortama öncü fenoksiasetik asidin eklenmesiyle üretilir .

6-APA'dan oluşturulan antibiyotikler

Penisilinlerle ilgili diğer yarı sentetik antibiyotiklerin üç ana grubu vardır . Penisilin G'den izole edilen prekürsör 6-APA'ya çeşitli yan zincirler eklenerek sentezlenirler. Bunlar antistafilokokal antibiyotikler, geniş spektrumlu antibiyotikler ve antipsödomonal antibiyotiklerdir.

antistafilokokal antibiyotikler

• Cloxacillin (ağız yoluyla veya enjeksiyon yoluyla)
• Dikloksasilin (ağızdan veya enjeksiyon yoluyla)
• Flucloxacillin (ağızdan veya enjeksiyon yoluyla)
• Metisilin (sadece enjeksiyon)
• Nafsilin (sadece enjeksiyon)
• Oksasilin (ağızdan veya enjeksiyon yoluyla)

Antistafilokokal antibiyotikler, stafilokokal penisilinaz tarafından parçalanmaya dirençli oldukları için sözdedir . Bu nedenle, aynı zamanda, penisilinaz dirençli olarak adlandırılırlar.

Geniş spektrumlu antibiyotikler

Penisilin uygun olmayan Escherichia coli ve Salmonella typhi gibi çok çeşitli Gram negatif bakterilere karşı aktif oldukları için bu antibiyotik grubuna "geniş spektrumlu" denir . Bununla birlikte, bu organizmalarda direnç artık yaygındır.

• ampisilin
• amoksisilin

Var olan birçok ampisilin öncüsü vardır. Bunlar, ampisilin salmak için bağırsakta parçalanan aktif olmayan bileşiklerdir. Ampisilin'in bu ön ilaçlarının hiçbiri şu anda kullanımda değildir:

• Pivampisilin (ampisilin pivaloiloksimetil esteri)
• bakampisilin
• Metampicillin (ampisilin formaldehit esteri)
• talampisilin
• Hetasilin (asetona konjuge ampisilin)

Episilin , yaygın klinik kullanımı hiç görmemiş bir aminopenisilindir.

antipsödomonal antibiyotikler

Gram negatif türler, Pseudomonas aeruginosa , birçok antibiyotik sınıfına doğal olarak dirençlidir. 1960'larda ve 1970'lerde Pseudomonas türlerine karşı aktif olan antibiyotiklerin geliştirilmesi için birçok çaba gösterildi. Grup içinde iki kimyasal sınıf vardır: karboksipenisilinler ve üreidopenisilinler. Hepsi enjeksiyonla verilir: hiçbiri ağızdan verilemez.

karboksipenisilinler

• karbenisilin
• tikarsilin
• Temosilin

üreidopenisilinler

• mezlosilin
• piperasilin
• azlosilin

β-laktamaz inhibitörleri

• Klavulanik asit
• sulbaktam
• tazobaktam

Tıbbi kullanım

"Penisilin" terimi, kendi başına kullanıldığında, iki kimyasal bileşiğe , penisilin G veya penisilin V'ye atıfta bulunabilir.

penisilin G

Penisilin G mide asidi tarafından yok edilir, bu nedenle ağız yoluyla alınamaz, ancak 2.4 g'a kadar yüksek dozlar verilebilir (penisilin V'den çok daha yüksek). İntravenöz veya intramüsküler enjeksiyonla verilir. Çözünmeyen bir tuz olarak formüle edilebilir ve mevcut kullanımda bu tür iki formülasyon vardır: sadece sifiliz tedavisinde kullanılan prokain penisilin ve benzatin benzilpenisilin . Kanda yüksek bir konsantrasyonun korunması gerektiğinde, penisilin G nispeten sık aralıklarla uygulanmalıdır, çünkü böbrek tarafından kan dolaşımından oldukça hızlı bir şekilde elimine edilir.

Penisilin G, duyarlı stafilokok ve streptokok suşlarının neden olduğu septisemi , ampiyem , pnömoni , perikardit , endokardit ve menenjit tedavisinde kullanım için ruhsatlandırılmıştır . Ayrıca şarbon , aktinomikoz , servikofasiyal hastalık, göğüs ve karın hastalığı, klostridial enfeksiyonlar , botulizm , gazlı kangren (belirtildiği şekilde debridman ve/veya cerrahi ile birlikte), tetanoz (insan tetanoz immün globulinine ek tedavi olarak ) tedavisi için lisanslıdır. ), difteri (antitoksine ek tedavi olarak ve taşıyıcılık durumunun önlenmesi için) , erysipelothrix endokardit, fusospirochetosis (ağız, alt solunum yolu ve genital bölgenin şiddetli enfeksiyonları), Listeria enfeksiyonları, menenjit, endokardit, bakteriyemi dahil Pasteurella enfeksiyonları ve menenjit, Haverhill ateşi ; sıçan ısırığı ateşi ve yayılmış gonokok enfeksiyonları , meningokok menenjiti ve/veya penisiline duyarlı organizmalar ve sifilizin neden olduğu septisemi.

penisilin V

Penisilin V, mide asidine nispeten dirençli olduğu için ağızdan alınabilir. 500 mg'ın üzerindeki dozlar, zayıf emilim nedeniyle tam olarak etkili değildir. Penisilin G ile aynı bakteriyel enfeksiyonlar için kullanılır ve penisilin en yaygın kullanılan şeklidir. Ancak endokardit gibi kanda yüksek penisilin seviyelerinin gerekli olduğu hastalıklarda kullanılmaz .

Bakteriyel duyarlılık

Penisilin direnci artık çok yaygın olduğu için, diğer antibiyotikler artık tedaviler için tercih edilen seçenek. Örneğin penisilin, Neisseria gonorrhoeae ve Neisseria meningitidis enfeksiyonlarının tedavisinde birinci basamak tedaviydi , ancak artık bu enfeksiyonların tedavisi için önerilmemektedir.

Yan etkiler

Penisilin kullanımıyla ilişkili yaygın (insanların ≥ %1'i) advers ilaç reaksiyonları arasında diyare , aşırı duyarlılık , bulantı , döküntü , nörotoksisite , ürtiker ve süperenfeksiyon ( kandidiyaz dahil ) bulunur. Seyrek görülen yan etkiler (insanların %0.1-1'i) ateş , kusma , eritem , dermatit , anjiyoödem , nöbetler (özellikle epilepsili kişilerde ) ve psödomembranöz koliti içerir . Penisilin ayrıca bazı kişilerde serum hastalığına veya serum hastalığına benzer reaksiyona neden olabilir. Serum hastalığı, penisilin de dahil olmak üzere ilaçlara maruz kaldıktan bir ila üç hafta sonra ortaya çıkan tip III aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Gerçek bir ilaç alerjisi değildir, çünkü alerjiler tip I aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır, ancak rahatsız edici maddeye tekrar tekrar maruz kalmak anafilaktik reaksiyona neden olabilir. Alerji, maruz kaldıktan sonra deri döküntüsü olarak ortaya çıkan, insanların %1-10'unda ortaya çıkar. IgE aracılı anafilaksi , hastaların yaklaşık %0.01'inde meydana gelecektir.

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve iltihaplanma, parenteral olarak uygulanan benzatin benzilpenisilin, benzilpenisilin ve daha az ölçüde prokain benzilpenisilin için de yaygındır . Durum, liveoid dermatit veya Nicolau sendromu olarak bilinir .

Yapı

Penisilin G'nin kimyasal yapısı. Beş üyeli tiazolidin halkasının kükürt ve azotu sırasıyla sarı ve mavi olarak gösterilmiştir. Görüntü, tiazolidin halkasının ve kaynaşmış dört üyeli β -laktamın aynı düzlemde olmadığını göstermektedir .

" Penam " terimi, penisilinlerin bir üyesinin ortak çekirdek iskeletini tanımlamak için kullanılır. _{Bu çekirdek, RC 9} H ₁₁ N ₂ O ₄ S moleküler formülüne sahiptir , burada R, penisilinleri birbirinden ayıran değişken yan zincirdir. Penam çekirdeğinin molar kütlesi 243 g/mol, daha büyük penisilinlerin molar kütlesi 450'ye yakındır - örneğin, kloksasilin 436 g/mol molar kütleye sahiptir. 6-APA (C ₈ H ₁₂ N ₂ O ₃ S) penisilinlerin temel yapısını oluşturur. L-sistein ve D-valinin yoğunlaşmasıyla oluşturulan kapalı bir dipeptitten oluşur. Bu, β-laktam ve tiazolidinik halkaların oluşumuyla sonuçlanır.

Penisilinlerin temel yapısal özelliği dört üyeli β-laktam halkasıdır; bu yapısal kısım , penisilinin antibakteriyel aktivitesi için esastır. β-laktam halkasının kendisi beş üyeli bir tiazolidin halkasına kaynaşmıştır. Bu iki halkanın kaynaşması, β-laktam halkasının monosiklik β-laktamlardan daha reaktif olmasına neden olur, çünkü iki kaynaşmış halka β-laktam amid bağını bozar ve bu nedenle bu kimyasal bağlarda normal olarak bulunan rezonans stabilizasyonunu ortadan kaldırır . β-laktam halkasına bağlı bir açil yan zinciri.

Sentez sırasında 6-APA yapısından kimyasal modifikasyonun ardından, özellikle açil yan zincirinde kimyasal ikameler yapılarak çeşitli β-laktam antibiyotikler üretilmiştir. Örneğin, ilk kimyasal olarak değiştirilmiş penisilin, metisilin, penisilin G'den 6-APA benzen halkasının 2' ve 6' konumlarında metoksi grupları tarafından ikamelere sahipti . hangi birçok bakteri doğal olarak penisiline karşı duyarlı değildir.

Farmakoloji

Bakterilere giriş

Penisilin, Gram pozitif türlerde bakteri hücresine kolayca girebilir . Bunun nedeni, Gram-pozitif bakterilerin bir dış hücre zarına sahip olmaması ve basitçe kalın bir hücre duvarı ile çevrelenmiş olmalarıdır . Penisilin molekülleri , hücre duvarındaki glikoprotein boşluklarından geçebilecek kadar küçüktür . Bu nedenle Gram pozitif bakteriler penisiline çok duyarlıdır (ilk olarak 1928'de penisilinin keşfiyle kanıtlandığı gibi).

Penisilin veya başka herhangi bir molekül, Gram negatif bakterilere farklı bir şekilde girer. Bakterilerin hücre duvarları daha incedir, ancak dış yüzey, dış zar adı verilen ek bir hücre zarı ile kaplanmıştır. Dış zar, penisilin gibi suda çözünür ( hidrofilik ) moleküllerin geçişini engelleyen bir lipit tabakasıdır ( lipopolisakarit zinciri). Bu nedenle, herhangi bir toksik maddeye karşı ilk savunma hattı görevi görür; bu, Gram pozitif türlere kıyasla antibiyotiklere karşı göreceli direncin nedenidir . Yağ molekülleri arasında dağılan ve besinleri ve antibiyotikleri bakterilere taşıyabilen . Porinler, çoğu penisilinin difüzyonuna izin verecek kadar büyüktür, ancak bunların içinden difüzyon hızı, ilaç moleküllerinin spesifik boyutu tarafından belirlenir. Örneğin, penisilin G büyüktür ve porinlerden yavaşça girer; daha küçük ampisilin ve amoksisilin çok daha hızlı yayılır. Buna karşılık, büyük vankomisin porinlerden geçemez ve bu nedenle Gram negatif bakteriler için etkisizdir. Farklı bakterilerde porinlerin boyutu ve sayısı farklıdır. İki faktörün (penisilin ve porin boyutu) bir sonucu olarak, Gram negatif bakteriler duyarlı olmayabilir veya spesifik penisiline karşı değişen derecelerde duyarlılığa sahip olabilir.

Hareket mekanizması

Penisilin varlığında büyümeye ve bölünmeye çalışan bakteriler bunu başaramazlar ve bunun yerine hücre duvarlarını dökerler.

Penisilin ve diğer β-laktam antibiyotikler , normalde bakteri hücre duvarlarının çapraz bağlanmasını katalize eden penisilin bağlayıcı proteinleri inhibe ederek etki eder.

Penisilinin kimyasal yapısı, protonasyon ile aktive olabilen moleküler bileşenlerin benzersiz bir uzaysal birleşiminden etkilenen, pH'a bağlı çok hassas bir yönlendirilmiş mekanizma ile tetiklenir. Gram pozitif bakterilerde hücre duvarı sentezinden sorumlu enzimleri hedefleyerek ve etkisiz hale getirerek vücut sıvılarında dolaşabilir, bu arada çevredeki hedef olmayanlardan kaçınabilir. Penisilin, yalnızca hedef transpeptidaz enzimine yaklaşıldığında aktive olan ve aktif merkezde protonlanan güçlü bir açilleyici ajan olarak potansiyelini saklarken, anyonik formunda vücutta spontan hidrolizden kendini koruyabilir. Bu hedeflenen protonasyon, β-laktam halkası N–C(=O) bağını zayıflatan karboksilik asit parçasını nötralize ederek kendi kendine aktivasyona neden olur. Belirli yapısal gereksinimler, hedeflenen avı yakalamak için mükemmel fare kapanı oluşturmaya eşittir.

Penisilin, bakteri hücre duvarının yapısal bileşeni olan peptidoglikanların sentezinin tamamlanmasını engelleyerek bakterileri öldürür . Hücre duvarı biyosentezinin son aşaması sırasında peptidoglikanların çapraz bağlanması için gerekli olan enzimlerin aktivitesini spesifik olarak inhibe eder. Bunu, penisilin moleküllerinde bulunan bir yapı olan β-laktam halkası ile penisilin bağlayıcı proteinlere bağlanarak yapar. Bu, daha az çapraz bağ nedeniyle hücre duvarının zayıflamasına neden olur ve doğru ozmotik gradyanı koruyamadığı için suyun kontrolsüz bir şekilde hücreye akması anlamına gelir. Bu, hücre lizizi ve ölümle sonuçlanır.

Bakteriler, peptidoglikan hücre duvarlarını sürekli olarak yeniden şekillendirir, aynı anda büyürken ve bölünürken hücre duvarının bölümlerini oluşturur ve parçalar. Peptidoglikan biyosentezinin son aşamalarında, dördüncü ve beşinci amino asitlerin her ikisinin de D - alanil - D -alanin olduğu üridin difosfat- N -asetilmuramik asit pentapeptit (UDP-MurNAc) oluşur . D-alanin transferi, DD-transpeptidaz enzimi tarafından yapılır (katalize edilir) ( penisilin bağlayıcı proteinler bu tiptedir). Bakteri hücre duvarının yapısal bütünlüğü, UDP-MurNAc ve N - asetil glukozaminin çapraz bağlanmasına bağlıdır . Penisilin ve diğer β-laktam antibiyotikler , yapısal benzerlikler nedeniyle UDP-MurNAc'ta D - alanin- D -alanin (dipeptid) analogu olarak işlev görür. DD-transpeptidaz daha sonra UDP-MurNAc yerine penisilin dört üyeli β-laktam halkasına bağlanır. Sonuç olarak, DD-transpeptidaz inaktive olur, UDP-MurNAc ve N - asetil glukozamin arasındaki çapraz bağların oluşumu bloke edilir, böylece hücre duvarı üretimi ve bozulması arasında bir dengesizlik gelişir ve hücrenin hızla ölmesine neden olur.

Peptidoglikan çapraz bağlarını hidrolize eden enzimler, bu tür çapraz bağları oluşturanlar çalışmasa bile fonksiyonlarını sürdürürler. Bu, bakterinin hücre duvarını zayıflatır ve ozmotik basınç giderek telafi edilemez hale gelir ve sonunda hücre ölümüne ( sitoliz ) neden olur. Ek olarak, peptidoglikan öncüllerinin birikmesi, hücre duvarının peptidoglikanlarını daha da sindiren bakteri hücre duvarı hidrolazlarının ve otolisinlerin aktivasyonunu tetikler. Penisilinlerin küçük boyutu, hücre duvarının tüm derinliğine nüfuz etmelerini sağlayarak güçlerini arttırır. Bu, her ikisi de penisilinlerden çok daha büyük olan glikopeptid antibiyotikler vankomisin ve teikoplaninin aksinedir.

Gram pozitif bakteriler hücre duvarlarını kaybettiklerinde protoplast olarak adlandırılırlar. Gram negatif bakteriler hücre duvarlarını tamamen kaybetmezler ve penisilin ile tedavi edildikten sonra sferoplastlar olarak adlandırılırlar.

Penisilin, aminoglikozidlerle sinerjistik bir etki gösterir , çünkü peptidoglikan sentezinin inhibisyonu, aminoglikozitlerin bakteri hücre duvarına daha kolay nüfuz etmesine ve hücre içindeki bakteriyel protein sentezinin bozulmasına izin vermesine izin verir. Bu , duyarlı organizmalar için daha düşük bir MBC ile sonuçlanır .

Penisilinler, diğer β -laktam antibiyotikler gibi, sadece siyanobakteriler de dahil olmak üzere bakterilerin bölünmesini değil , aynı zamanda siyanellerin bölünmesini, glokofitlerin fotosentetik organellerini ve briyofitlerin kloroplastlarının bölünmesini de bloke eder . Aksine, çok gelişmiş damarlı bitkilerin plastidleri üzerinde hiçbir etkileri yoktur . Bu, kara bitkilerinde plastid bölünmesinin evriminin endosimbiyotik teorisini destekler.

Bazı bakteriler , bakterileri penisiline dirençli hale getiren β-laktamaz adı verilen β-laktam halkasını parçalayan enzimler üretir . Bu nedenle, bazı penisilinler, antibiyotiğe dirençli bakterilere karşı veya bağışıklığı baskılanmış hastalarda kullanılmak üzere modifiye edilir veya başka ilaçlarla birlikte verilir. Penisilin yanında klavulanik asit veya tazobaktam, β-laktamaz inhibitörlerinin kullanılması, β-laktamaz üreten bakterilere karşı penisilin aktivitesi verir. β-laktamaz inhibitörleri, β-laktamaza geri dönüşümsüz olarak bağlanır ve onun antibiyotik molekülü üzerindeki beta-laktam halkalarını parçalamasını engeller. Alternatif olarak flukloksasilin, beta-laktam halkasını β-laktamazdan koruyan bir açil yan zinciri nedeniyle β-laktamaz üreten bakterilere karşı aktiviteye sahip olan modifiye edilmiş bir penisilindir.

farmakokinetik

Penisilin plazmada düşük protein bağlanmasına sahiptir. Penisilin biyoyararlanımı , türe bağlıdır: penisilin G, %30'un altında düşük biyoyararlanım gösterirken, penisilin V, %60 ila %70 arasında daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir.

Penisilin kısa bir yarı ömre sahiptir ve böbrekler yoluyla atılır. Bu, kanda yeterli penisilin düzeylerini korumak için günde en az dört kez dozlanması gerektiği anlamına gelir. Bu nedenle, penisilin kullanımıyla ilgili ilk kılavuzlar, penisilin enjeksiyonlarının her üç saatte bir sıklıkta yapılmasını tavsiye etti ve penisilin dozunun, bir banyoyu tıkaçla doldurmaya çalışmakla benzer olduğu açıklandı. Çok daha yüksek dozlarda penisilin ucuza ve kolayca bulunabildiğinden bu artık gerekli değildir; ancak bazı otoriteler bu nedenle sürekli penisilin infüzyonlarının kullanılmasını önermektedir.

Direnç

Alexander Fleming, 1928'de ham penisilini keşfettiğinde yaptığı önemli bir gözlem, pek çok bakterinin penisilinden etkilenmediğiydi. Bu fenomen Ernst Chain ve Edward Abraham tarafından penisilinin kesinliğini belirlemeye çalışırken fark edildi. 1940 yılında, Escherichia coli gibi hassas olmayan bakterilerin , penisilin moleküllerini parçalayabilen ve böylece onları antibiyotiğe dirençli hale getiren spesifik enzimler ürettiğini keşfettiler . Enzim penisilinaz adını verdiler . Penisilinaz artık β-laktamaz adı verilen enzimlerin üyesi olarak sınıflandırılmaktadır. Bu β-laktamazlar diğer birçok bakteride doğal olarak bulunur ve birçok bakteri sürekli antibiyotiklere maruz kaldığında bunları üretir. Çoğu bakteride direnç üç farklı mekanizma ile olabilir: bakterilerde geçirgenliğin azalması, penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP'ler) bağlanma afinitesinin azalması veya β-laktamaz ekspresyonu yoluyla antibiyotiğin yok edilmesi. Bunlardan herhangi birini kullanarak, bakteriler genellikle farklı antibiyotiklere karşı direnç geliştirir, buna çoklu ilaç direnci adı verilir .

Direnç mekanizmasının gerçek süreci çok karmaşık olabilir. Bakterilerde geçirgenliğin azalması durumunda, mekanizmalar Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler arasında farklıdır. Gram pozitif bakterilerde penisilinin tıkanması hücre duvarındaki değişikliklerden kaynaklanır. Örneğin, S. aureus'ta vankomisine direnç , hücre duvarını çok daha kalın yapan ve penisilin girişini etkili bir şekilde önleyen ek peptidoglikan sentezinden kaynaklanmaktadır. Gram negatif bakterilerde direnç, yapıdaki ve porin sayısındaki mutasyonel değişikliklerden kaynaklanır. Pseudomonas aeruginosa gibi bakterilerde porin sayısı azalır; Enterobacter türleri, Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae gibi bakterilerde , penisilini taşıyamayan spesifik olmayan porinler (OmpC ve OmpF grupları gibi) gibi modifiye edilmiş porinler vardır.

PBP değişikliklerine bağlı direnç oldukça değişkendir. PBP geninde mutasyonun olduğu ve mutant PBP'lerin penisilinler için bağlanma afinitesinin azaldığı Streptococcus pneumoniae'de yaygın bir vaka bulunur . S. pneumoniae'de altı mutant PBP vardır, bunlardan PBP1a, PBP2b, PBP2x ve bazen PBP2a, bağlanma afinitesinin azalmasından sorumludur. S. aureus , penisilinler için düşük bağlanma afinitesine sahip farklı bir PBP, PBD2 üreten gizli bir geni aktive edebilir. Metisiline dirençli S. aureus (MRSA) adlı , sadece penisilin ve diğer β-laktamlara değil, aynı zamanda çoğu antibiyotiğe de dirençli olan farklı bir S. aureus suşu vardır. 1959'da metisilinin eklenmesinden sonra gelişen bakteri suşu. MRSA'da, PBP için genlerdeki ( mec sistemi) mutasyonlar, dört normal PBP yaparken, PBP2a (aynı zamanda PBP2' olarak da adlandırılır) olarak adlandırılan bir varyant protein üretir. PBP2a, penisilin için zayıf bağlanma afinitesine sahiptir ve ayrıca tam peptidoglikan sentezi (dört normal PBP tarafından gerçekleştirilir) için gerekli olan glikosiltransferaz aktivitesinden yoksundur. Helicobacter cinaedi'de , farklı genlerde PBP varyantları oluşturan çoklu mutasyonlar vardır.

β-laktamazlar tarafından enzimatik yıkım, penisilin direncinin en önemli mekanizmasıdır ve "[penisilinlerin] kullanımına yönelik en büyük tehdit" olarak tanımlanmaktadır. Penisilin direncinin ilk keşfedilen mekanizmasıydı. 1940 yılında penisilinin saflaştırma ve biyolojik aktivite testlerinin yapıldığı deneyler sırasında E. coli'nin duyarlı olmadığı tespit edildi. Bunun nedeni, E. coli'de penisilini kolayca parçalayan bir enzim penisilinaz (dolayısıyla bilinen ilk β-laktamaz) üretimi olarak keşfedildi . Her biri benzersiz amino asit dizisine ve dolayısıyla enzimatik aktiviteye sahip 2.000'den fazla β-laktamaz türü vardır. Hepsi β-laktam halkalarını hidrolize edebilir, ancak kesin hedef bölgeleri farklıdır. Gram pozitif bakterilerde büyük miktarlarda bakteri yüzeyinde salgılanırlar, ancak Gram negatif türlerde daha az salgılanırlar. Bu nedenle, karışık bir bakteriyel enfeksiyonda, Gram-pozitif bakteriler, aksi takdirde penisiline duyarlı Gram-negatif hücreleri koruyabilir.

P. aeruginosa'da biyofilm aracılı direnç ve çoklu ilaca toleranslı kalıcı hücrelerin oluşabileceği olağandışı mekanizmalar vardır .

Tarih

keşif

1928'de penisilini keşfetmesiyle tanınan Alexander Fleming .

Alexander Fleming tarafından Douglas Macleod'a sunulan penicillium kalıbı örneği , 1935

19. yüzyılın sonlarından başlayarak, Penicillium kalıbının antibakteriyel özelliklerine dair raporlar vardı , ancak bilim adamları, hangi sürecin etkiye neden olduğunu ayırt edemediler. Londra'daki St Mary Hastanesi'nde (şimdi Imperial College'ın bir parçası) İskoç doktor Alexander Fleming, Penicillium rubens'in antibakteriyel özelliklere sahip olduğunu gösteren ilk kişi oldu . 3 Eylül 1928'de bir bakteri kültürünün ( Staphylococcus aureus ) mantar kontaminasyonunun bakterileri öldürdüğünü gözlemledi. Bu gözlemini 28 Eylül 1928'de yeni bir deneyle doğruladı. Deneyini 1929'da yayınladı ve antibakteriyel maddeye (mantar özü) penisilin adını verdi.

CJ La Touche mantarı Penicillium rubrum olarak tanımladı (daha sonra Charles Thom tarafından P. notatum ve P. chrysogenum olarak yeniden sınıflandırıldı, ancak daha sonra P. rubens olarak düzeltildi ). Fleming, günün diğer antiseptiklerine kıyasla yüksek potensi ve minimum toksisitesi nedeniyle penisilinin yararlı bir antiseptik olacağına dair başlangıçtaki iyimserliğini dile getirdi ve Bacillus influenzae'nin (şimdi Haemophilus influenzae olarak adlandırılır ) izolasyonunda laboratuvar değerini kaydetti.

Fleming, keşfinin önemli olduğuna kimseyi ikna etmedi. Bunun nedeni büyük ölçüde penisilinin izole edilmesinin çok zor olması ve bir ilaç olarak geliştirilmesinin imkansız görünmesiydi. Fleming'in diğer bilim adamlarını çalışmalarıyla ilgilenmesini sağlamada daha başarılı olsaydı, penisilin muhtemelen yıllar önce geliştirilmiş olurdu.

Çalışmasının önemi, 19 Kasım 1999'da Londra'daki Alexander Fleming Laboratuvar Müzesi'ne Uluslararası Tarihi Kimyasal Dönüm Noktasının yerleştirilmesiyle kabul edildi.

Geliştirme ve Tıbbi uygulama

Howard Florey (resimde), Alexander Fleming ve Ernst Chain , 1945'te penisilin üzerindeki çalışmaları nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü paylaştılar .

1930'da Sheffield'deki Royal Infirmary'de patolog olan Cecil George Paine, 25 Kasım 1930'da bebeklerde gonokokal bir enfeksiyon olan oftalmia neonatorum'u penisilin (mantar özü) ile başarıyla tedavi etti .

1940 yılında, Avustralyalı bilim adamı Howard Florey (daha sonra Baron Florey) ve bir araştırma ekibi ( Ernst Chain , Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , Jean Orr-Ewing ve Arthur Gordon Sanders) Sir William Dunn School of Oxford Üniversitesi Patoloji, hem in vitro hem de in vivo bakterisit etki gösteren mantar kültürü et suyundan konsantre penisilin yapımında ilerleme kaydetti . 1941'de bir polis memuru olan Albert Alexander'ı ciddi bir yüz enfeksiyonuyla tedavi ettiler; durumu düzeldi, ancak penisilin kaynakları tükendi ve öldü. Daha sonra, diğer birkaç hasta başarıyla tedavi edildi. Aralık 1942'de Boston'daki Cocoanut Grove yangınından kurtulanlar, penisilin ile başarılı bir şekilde tedavi edilen ilk yanık hastalarıydı.

Saf penisilinin ilk başarılı kullanımı, Fleming'in 1942'de Harry Lambert'i sinir sisteminin ölümcül enfeksiyonunu (streptokokal menenjit ) tedavi ettiği zamandı. O zamana kadar Oxford ekibi sadece küçük bir miktar üretebildi. Florey, eldeki tek örneği isteyerek Fleming'e verdi. Lambert, tedavinin hemen ertesi gününden itibaren iyileşme gösterdi ve bir hafta içinde tamamen iyileşti. Fleming klinik denemesini 1943'te The Lancet'te yayınladı . Tıbbi atılımın ardından İngiliz Savaş Kabinesi 5 Nisan 1943'te Penisilin Komitesi'ni kurdu ve bu da seri üretim projelerine yol açtı .

Seri üretim

Tıbbi uygulama kurulduğunda, Oxford ekibi laboratuvarlarında kullanılabilir miktarlar üretmenin imkansız olduğunu buldu. İngiliz hükümetini ikna edemeyen Florey ve Heatley, Haziran 1941'de ABD hükümetinin ilgisini büyük ölçekli üretime çekmek için kalıp örnekleriyle ABD'ye gitti. Büyük ölçekli fermantasyon tesislerinin kurulduğu Peoria, Illinois'deki USDA Kuzey Bölgesel Araştırma Laboratuvarı'na (NRRL, şimdi Ulusal Tarımsal Kullanım Araştırmaları Merkezi ) yaklaştılar . Kütle kültürü ve daha iyi kalıp arayışları hemen ardından geldi.

14 Mart 1942'de ilk hasta, Merck & Co. tarafından üretilen ABD yapımı penisilin ile streptokok sepsis tedavisi gördü . O sırada üretilen toplam arzın yarısı, Anne Miller adlı bir hastada kullanıldı. Haziran 1942'ye kadar, on hastayı tedavi etmeye yetecek kadar ABD penisilini mevcuttu. Temmuz 1943'te Savaş Üretim Kurulu , penisilin stoklarının Avrupa'da savaşan Müttefik birliklerine toplu dağıtımı için bir plan hazırladı. NRRL'deki mısır dik likörü üzerine yapılan fermantasyon araştırmasının sonuçları , Birleşik Devletler'in 1944 baharında Normandiya'yı işgali için zamanında 2.3 milyon doz üretmesine izin verdi . 1943'te dünya çapında bir araştırmadan sonra, Peoria, Illinois pazarında küflü bir kavun mısır dik likör işlemi kullanılarak üretim için en iyi küf türünü içerdiği bulundu. Pfizer bilim adamı Jasper H. Kane , büyük miktarlarda farmasötik dereceli penisilin üretmek için derin tank fermantasyon yönteminin kullanılmasını önerdi. Büyük ölçekli üretim, kimya mühendisi Margaret Hutchinson Rousseau tarafından derin tanklı bir fermantasyon tesisinin geliştirilmesinden kaynaklandı . Savaşın ve Savaş Üretim Kurulu'nun doğrudan bir sonucu olarak, Haziran 1945'e kadar yılda 646 milyardan fazla birim üretiliyordu.

G. Raymond Rettew , ticari miktarlarda penisilin üretme teknikleriyle Amerikan savaş çabalarına önemli bir katkı yaptı ve burada mantar yumurtlama bilgisini Sharples Krem Ayırıcı'nın işleviyle birleştirdi. 1943'te Rettew'in laboratuvarı dünyadaki penisilinin çoğunu üretiyordu. II. Dünya Savaşı sırasında , penisilin, Müttefik kuvvetler arasında enfekte olmuş yaraların neden olduğu ölüm ve ampütasyonların sayısında büyük bir fark yarattı ve tahminen %12-15'lik bir hayat kurtardı. Bununla birlikte, büyük miktarlarda penisilin üretmenin zorluğu ve ilacın hızlı böbrek klirensi nedeniyle, sık dozlama gerektiren , bulunabilirlik ciddi şekilde sınırlıydı . Penisilinin seri üretimi için yöntemler 1945'te Andrew Jackson Moyer tarafından patentlendi. Florey, penisilinin patentini almamıştı, Sir Henry Dale bunu yapmanın etik olmayacağı konusunda tavsiyede bulundu.

Penisilin aktif olarak atılır ve bir penisilin dozunun yaklaşık %80'i uygulamadan üç ila dört saat sonra vücuttan temizlenir. Gerçekten de, erken penisilin döneminde, ilaç o kadar kıttı ve o kadar değerliydi ki, idrardaki penisilin izole edilip yeniden kullanılabilecek şekilde tedavi edilen hastalardan idrar toplamak yaygınlaştı. Bu tatmin edici bir çözüm değildi, bu yüzden araştırmacılar penisilin atılımını yavaşlatmanın bir yolunu aradılar. Atılımdan sorumlu organik asit taşıyıcı için penisilin ile rekabet edebilecek bir molekül bulmayı umuyorlardı, öyle ki taşıyıcı tercihen rakip molekülü salgılayacak ve penisilin tutulacaktı. Ürikosürik ajan probenesid'in uygun olduğu kanıtlanmıştır. Probenesid ve penisilin birlikte uygulandığında, probenesid penisilin atılımını yarışmalı olarak inhibe ederek penisilin konsantrasyonunu arttırır ve aktivitesini uzatır. Sonunda, seri üretim tekniklerinin ve yarı sentetik penisilinlerin ortaya çıkışı, tedarik sorunlarını çözdü, bu nedenle bu probenesid kullanımı azaldı. Probenesid, özellikle yüksek konsantrasyonlarda penisilinler gerektiren bazı enfeksiyonlar için hala yararlıdır.

İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra Avustralya, ilacı sivil kullanıma sunan ilk ülke oldu. ABD'de penisilin, 15 Mart 1945'te halkın kullanımına sunuldu.

Fleming, Florey ve Chain, 1945 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü penisilin gelişimi için paylaştılar.

• 

  1943'te penisilin hazırlayan bir teknisyen

• 

  Penisilin 1944'te seri olarak üretiliyordu.

• 

  Penisilin kullanımını öven İkinci Dünya Savaşı afişi

• 

  Dorothy Hodgkin , penisilinin kimyasal yapısını belirledi.

Yapı belirleme ve toplam sentez

Dorothy Hodgkin'in penisilin yapısı modeli.

Penisilinin kimyasal yapısı ilk olarak 1942'de Edward Abraham tarafından önerildi ve daha sonra 1945'te yine Oxford'da çalışan Dorothy Crowfoot Hodgkin tarafından X-ışını kristalografisi kullanılarak doğrulandı. Daha sonra 1964'te bu ve diğer yapı belirlemeleri için Nobel Kimya Ödülü'nü aldı.

Massachusetts Institute of Technology'de (MIT) kimyager John C. Sheehan , 1957'de penisilinin ilk kimyasal sentezini tamamladı . Sheehan, 1948'de penisilin sentezi üzerine çalışmalarına başladı ve bu araştırmalar sırasında peptitlerin sentezi için de yeni yöntemler geliştirdi. yeni koruyucu gruplar olarak — belirli fonksiyonel grupların tepkiselliğini maskeleyen gruplar. Sheehan tarafından geliştirilen ilk sentez, penisilinlerin seri üretimi için uygun olmasa da, Sheehan'ın sentezindeki ara bileşiklerden biri, penisilinin çekirdeği olan 6-aminopenisilanik asit (6-APA) idi.

6-APA, 1957'de Surrey'deki Beecham Araştırma Laboratuvarları'ndaki (daha sonra Beecham Grubu ) araştırmacılar tarafından keşfedildi (1959'da yayınlandı). Penisilin 6-APA 'çekirdeğine' farklı gruplar eklemek, daha çok yönlü ve daha iyi aktiviteye sahip yeni penisilin formlarının yaratılmasına izin verdi.

Penisilin ile ilgili gelişmeler

Oral olarak aktif fenoksimetilpenisilin'in zayıf aktivitesi ile birlikte penisilinlerin tedavi edilebilir hastalıklarının dar aralığı veya "aktivite spektrumu", daha geniş bir enfeksiyon yelpazesini tedavi edebilecek penisilin türevlerinin aranmasına yol açtı. Penisilin çekirdeği olan 6-APA'nın izolasyonu, benzilpenisiline göre çeşitli iyileştirmeler (biyoyararlanım, spektrum, stabilite, tolerans) ile yarı sentetik penisilinlerin hazırlanmasına izin verdi.

İlk büyük gelişme 1961'de ampisilindi. Orijinal penisilinlerden daha geniş bir aktivite yelpazesi sundu. Daha fazla gelişme, flukloksasilin, dikloksasilin ve metisilin dahil olmak üzere β-laktamaza dirençli penisilinler verdi. Bunlar, β-laktamaz üreten bakteri türlerine karşı etkinlikleri açısından önemliydi, ancak daha sonra ortaya çıkan metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) suşlarına karşı etkisizdi.

Gerçek penisilin serisinin bir başka gelişmesi, Gram-negatif bakterilere karşı etkinlikleri için yararlı olan karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin gibi antipsödomonal penisilinlerdi. Bununla birlikte, β-laktam halkasının yararlılığı, mesilinamlar, karbapenemler ve en önemlisi sefalosporinler de dahil olmak üzere ilgili antibiyotiklerin onu hala yapılarının merkezinde tutacak şekildeydi.

Üretme

Penicillium kalıbını büyütmek için kullanılan bir 1957 fermentörü (biyoreaktör) .

Penisilin, mantar penicillium rubens tarafından çeşitli şeker türlerinin fermantasyonu ile üretilir . Fermantasyon süreci , mantarın büyümesi stres tarafından engellendiğinde ikincil bir metabolit olarak penisilin üretir. Aktif büyüme sırasında üretilmez. Üretim ayrıca penisilinin sentez yolundaki geri besleme ile sınırlıdır.

α-ketoglutarat + AcCoA → homositrat → L -α-aminoadipik asit → L -lisin + β-laktam

Yan ürün, l - lisin, homositrat üretimini inhibe eder, bu nedenle penisilin üretiminde eksojen lizin varlığından kaçınılmalıdır.

Penicillium hücreleri , hücrelerin sürekli olarak penisilin üretiminin uyarılması için gerekli olan strese maruz kaldığı, toplu besleme kültürü adı verilen bir teknik kullanılarak büyütülür . Mevcut karbon kaynakları da önemlidir: glikoz penisilin üretimini engellerken laktoz yapmaz. Partilerin pH'ı ve nitrojen, lizin, fosfat ve oksijen seviyeleri de dikkatli bir şekilde kontrol edilmelidir.

Yönlendirilmiş evrimin biyoteknolojik yöntemi, mutasyon yoluyla çok sayıda Penicillium suşu üretmek için uygulanmıştır. Bu teknikler arasında hataya açık PCR , DNA karıştırma , ITCHY ve iplik örtüşen PCR bulunur .

Yarı sentetik penisilinler, penisilin çekirdeği 6-APA'dan başlamak üzere hazırlanır.

biyosentez

Penisilin G biyosentezi

Genel olarak, penisilin G'nin (benzilpenisilin) ​​biyosentezinde üç ana ve önemli adım vardır .

• İlk adım, üç amino asidin ( L -α- aminoadipik asit, L -sistein, L -valin ) bir tripeptit halinde yoğunlaştırılmasıdır . Tripeptidde yoğunlaşmadan önce, amino asit L -valin, D -valin olmak için epimerizasyona tabi tutulmalıdır . Yoğunlaştırılmış tripeptit, δ-( L -a- aminoadipil ) -L -sistein- D -valin (ACV) olarak adlandırılır. Yoğunlaşma reaksiyonu ve epimerizasyonun her ikisi de δ-( L -a- aminoadipil ) -L -sistein- D -valin sentetaz (ACVS), ribozomal olmayan bir peptit sentetaz veya NRPS enzimi tarafından katalize edilir.
• Penisilin G biyosentezindeki ikinci adım, lineer ACV'nin pcbC geni tarafından kodlanan izopenisilin N sentaz (IPNS) tarafından bisiklik ara izopenisilin N'ye oksidatif dönüşümüdür . İzopenisilin N çok zayıf bir ara maddedir çünkü güçlü antibiyotik aktivitesi göstermez.
• Son adım, izopenisilin N'nin a-aminoadipil yan zincirinin çıkarıldığı ve bir fenilasetil yan zinciri ile değiştirildiği izopenisilin N-asiltransferaz ile bir transamidasyondur . Bu reaksiyon, penisilin elde etme sürecinde benzersiz olan penDE geni tarafından kodlanır .

Ayrıca bakınız

• tıbbi mantarlar
• penisilinaz

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• Penisilin Yapısı Modeli, Dorothy Hodgkin ve diğerleri, Museum of the History of Science, Oxford
• Penisilin Keşfi, Sir Alexander Fleming tarafından Penisilin keşfi ve Howard Florey ve Ernst Boris Chain tarafından bir antibiyotik olarak kullanımının devam eden gelişimi hakkında hükümet yapımı bir film.
• Videoların Periyodik Tablosunda Penisilin ( University of Nottingham)
• "Sivillere Bırakılan Penisilin Hasta Başına 35 Dolara Mal Olacak" , Popular Science , Ağustos 1944, sayfanın altındaki makale
• Bölüm 2 (4/4): BBC Four ve PBS şovunun "Tıbbi İlaçlar" : Ekstra Yaşam: Daha Uzun Yaşamanın Kısa Tarihi (2021)