Lamin - Lamin

İnce tabakalar olarak da bilinen, nükleer İnce tabakalar olan lifli proteinler de Tip V ara filamentleri yapısal işlevi veren ve transkripsiyonel düzenlenmesini hücre çekirdeği . Nükleer tabakalar , nükleer zarfın iç kısmındaki nükleer tabakayı oluşturmak için iç nükleer zar proteinleriyle etkileşime girer . Laminler, elastik ve mekanosensitif özelliklere sahiptir ve mekanik ipuçlarına geri bildirim yanıtında gen düzenlemesini değiştirebilir . Laminler tüm hayvanlarda bulunur ancak mikroorganizmalarda , bitkilerde veya mantarlarda bulunmaz . Lamin proteinleri, mitoz sırasında nükleer zarfın sökülmesi ve yeniden biçimlendirilmesi , nükleer gözeneklerin konumlandırılması ve programlanmış hücre ölümü ile ilgilidir . Lamin genlerindeki mutasyonlar, yaşamı tehdit edebilecek birkaç genetik laminopatiye neden olabilir.

Tarih

Laminler ilk olarak elektron mikroskobu kullanılarak hücre çekirdeğinde tanımlandı . Bununla birlikte, 1975'e kadar nükleer yapısal desteğin hayati bileşenleri olarak kabul edilmediler. Bu süre zarfında, sıçan karaciğeri çekirdeklerinin araştırılması, laminlerin kromatin ve nükleer gözeneklerle mimari bir ilişkisi olduğunu ortaya çıkardı. Daha sonra 1978'de, immüno-etiketleme teknikleri, laminlerin iç nükleer membranın altındaki nükleer zarfta lokalize olduğunu ortaya çıkardı. 1986 yılına kadar , çeşitli türler boyunca lamin cDNA klonlarının bir analizi, laminlerin ara filaman (IF) protein ailesine ait olduğunu desteklemedi . Daha ileri araştırmalar, tüm IF proteinlerinin ortak bir lamin benzeri atadan kaynaklandığını destekleyen kanıtlar buldu. Bu teori, IF proteinleri içeren organizmaların zorunlu olarak laminler de içerdiği gözlemine dayanmaktadır; ancak, aynı anda IF proteinleri içeren laminlerin varlığı bir gereklilik değildir. Ayrıca, laminler ve IF proteinleri arasındaki sekans karşılaştırmaları, IF proteinlerinin erken formlarında laminlerin özelliği olan bir amino asit sekansının bulunduğunu destekler. Bu sekans, IF proteinlerinin sonraki formlarında kaybolur ve bu, daha sonraki ara filamanların yapısının farklılaştığını düşündürür. Bu araştırmadan sonra lamine incelemeleri yavaşladı. Laminlerle ilgili çalışmalar, 1990'larda, laminleri kodlayan genlerdeki mutasyonların kas distrofileri, kardiyomiyopatiler ve nöropatilerle ilişkili olabileceği keşfedildiğinde daha popüler hale geldi. Bahsi geçen laminopatilere yönelik tedavi yöntemlerini geliştirmek ve yaşlanma sürecinde laminlerin oynadığı rolü araştırmak için güncel araştırmalar yapılmaktadır .

Yapısı

Laminlerin yapısı, ara filamentler arasında ortak olan üç birimden oluşur: küresel N ve C-terminal alanları ile çevrili heptad tekrarları içeren bir merkezi a-sarmal çubuk alanı . N-terminali daha kısadır ve üstte (kafa) bulunurken C-terminali daha uzundur ve uçta (kuyruk) bulunur. Laminler, doğası gereği sürekli olan ve ilave altı heptad içeren yedili tekrarların benzersiz bir yapısına sahiptir. Laminlerin baş bölgesi oldukça tutarlı olsa da, kuyruk alanının bileşimi laminat tipine göre değişir. Bununla birlikte, tüm C-terminal alanları bir nükleer lokalizasyon sekansı (NLS) içerir. Diğer IF proteinlerine benzer şekilde, laminler daha karmaşık yapılarda kendi kendilerine birleşirler. Bu yapıların temel birimi sarmal sargılı dimerdir. Dimerler kendilerini baştan sona bir şekilde düzenleyerek bir protofilament oluşumuna izin verir. Bu protofilamentler bir araya geldikçe lamin filamentler oluştururlar. Omurgalılar gibi daha yüksek seviyeli organizmaların laminleri, parakristalin diziler halinde birleşmeye devam ediyor. Bu karmaşık yapılar, çekirdek tabakalarının, çekirdeğin şeklini ve mitoz ve apoptoz sırasındaki rollerini korumada özel işlevlerini yerine getirmelerine izin verir.

A ve B türleri

Laminler iki ana kategoriye ayrılır: A ve B türleri. Bu alt bölümler, cDNA dizilerindeki benzerliklere, yapısal özelliklere, izoelektrik noktalara ve ifade eğilimlerine dayanmaktadır.

A tipi lamineler

A tipi laminler, nötr bir izoelektrik nokta ile karakterize edilir ve tipik olarak embriyonik gelişimin sonraki aşamalarında görüntülenirler. Farklılaşmış hücrelerde ifade edilen A tipi laminler, LMNA geninden kaynaklanır . Alternatif ekleme yoluyla bu genden iki izoform, lamin A ve C oluşturulabilir . Bu , izoformlar arasında yüksek miktarda homoloji yaratır . Lamin C'nin aksine, Lamin A, prelamin A adı verilen bir öncü formda üretilir. Prelamin A ve lamin C, yalnızca karboksil terminalinde yapı bakımından farklılık gösterir. Burada ön A, C laminasyonunda olmayan iki ekstra ekson içerir. Ayrıca, C tabakası altı benzersiz amino asit kalıntısı içerirken ön A, diğer izoformda bulunmayan doksan sekiz kalıntı içerir. Prelamin A'daki benzersiz kalıntılar içinde bir CaaX motifi bulunur. CaaX motifinin varlığından dolayı, ön A, olgun lamin A haline gelmek için bir dizi posttranslasyonel modifikasyona uğrar . Bu adımlar, karboksil terminal sisteininin farnesilasyonunu, endoproteolitik salımını içerir. terminal amino asitler, erişilebilir farnesilsisteinin karboksimetalasyonu ve son on beş kalıntının bir çinko metaloproteaz ile uzaklaştırılması. Prelamin A'nın farnesilasyonunu içeren ilk modifikasyon, olgun lamin A'nın geliştirilmesi için çok önemlidir. İzoform lamin C, posttranslasyonel modifikasyonlara uğramaz. Bazı çalışmalar, A ve C laminalarının nükleer laminanın oluşumu için gerekli olmadığını, ancak LMNA genindeki bozulmaların fiziksel ve zihinsel sınırlamalara katkıda bulunabileceğini göstermiştir.

B tipi lamineler

B tipi laminler asidik bir izoelektrik nokta ile karakterize edilir ve tipik olarak her hücrede eksprese edilirler. A-tipi laminasyonlarda olduğu gibi, en yaygın olanı lamin B1 ve lamin B2 olan birden fazla B-tipi laminasyon izoformu vardır . LMNB1 ve LMNB2 olmak üzere iki ayrı genden üretilirler . Prelamin A'ya benzer şekilde, B-tipi laminler ayrıca karboksil terminalinde bir CaaX motifi içerir. Bu markör , bir çinko metaloproteazı içeren son bölünme adımı haricinde, daha önce ön A için tarif edilen aynı posttranslasyonel modifikasyonlar dizisini tetikler . Birden fazla türdeki B-tipi lamine üzerine yapılan daha ileri araştırmalar, B-tipi laminlerin A-tipi laminelerden önce var olduğunu destekleyen kanıtlar bulmuştur. Bu, omurgasızlar ve omurgalılar arasındaki B-tipi lamine yapılarının benzerliğinden kaynaklanmaktadır. Ayrıca, yalnızca tek bir laminasyon içeren organizmalar, bir B-tipi laminasyon içerir. A- ve B-tipi lamineler arasındaki yapısal benzerlikleri ve farklılıkları araştıran diğer çalışmalar, B-tipi laminelerde intronların / eksonların pozisyonlarının A-tipi laminelerde korunduğunu ve A-tipi laminelerde daha fazla varyasyon olduğunu bulmuştur. . Bu, bu lamin türlerinin ortak atasının bir B-tipi laminasyon olduğunu göstermektedir.

Fonksiyon

Nükleer şeklin korunması

Bir tür IF proteini olarak özelliklerinden dolayı laminler, çekirdeğin şeklini korumaya destek sağlar. Ayrıca çekirdeğin endoplazmik retikuluma bağlanmasında dolaylı bir rol oynarlar ve hücre içinde sürekli bir birim oluştururlar. Bu, dış nükleer membrandaki proteinlerle bağlanan lamin ve lamin etkileşimli proteinler (SUN1 / SUN2) ile gerçekleştirilir. Bu proteinler sırayla endoplazmik retikulumun hücre iskeleti elemanları ile etkileşime girerek mekanik strese dayanabilen güçlü bir kompleks oluşturur. Laminsiz veya mutasyona uğramış versiyonları olan çekirdekler deforme bir şekle sahiptir ve düzgün çalışmaz.

Mitoz

Mitoz sırasında, laminler , laminanın ve nükleer zarfın sökülmesini sağlayan Mitoz Teşvik Faktörü (MPF) tarafından fosforile edilir . Bu, kromatinin yoğunlaşmasına ve DNA'nın kopyalanmasına izin verir. Kromozom ayrışmasından sonra, nükleer laminlerin bir fosfataz ile defosforilasyonu, nükleer zarfın yeniden birleştirilmesini teşvik eder.

Apoptoz

Apoptoz , programlanmış hücre ölümü için oldukça organize bir süreçtir. Laminler, kromatin ve nükleer zarf ile yakın ilişkileri nedeniyle bu süreç için çok önemli hedeflerdir. Adı apoptotik enzimler kaspaz İnce tabakalar hedefleyen ve A- ve B-tip hem de bölmektedir. Bu, kromatinin yoğunlaştırılmak için çekirdek tabakasından ayrılmasına izin verir. Apoptoz devam ederken, hücre yapıları yavaşça bölümlere ayrılmış "kabarcıklar" halinde küçülür. Son olarak, bu apoptotik cisimler fagositler tarafından sindirilir . Kaspazlar tarafından bölünmeye dirençli mutant A- ve B-tipi laminleri içeren apoptoz çalışmaları, azalmış DNA yoğunlaşması ve apoptotik "kabarcıklanma" oluşumu gösterir, bu nedenle apoptozda laminlerin önemli rolünün altını çizer.

Klinik önemi

Lamin A ve C'yi kodlayan LMNA genindeki mutasyonlar, kas distrofileri , nöropatiler , kardiyomiyopatiler ve erken yaşlanma sendromlarından bir dizi bozukluk üretebilir . Toplu olarak, bu koşullar laminopatiler olarak bilinir .

Hutchinson-Gilford progeria sendromu

Spesifik bir laminopati, erken yaşlanma ile karakterize Hutchinson-Gilford progeria sendromudur (HGPS). Durumdan etkilenenler doğumda normal görünür, ancak geliştikçe saç dökülmesi, zayıflık, eklem anormallikleri ve gecikmiş motor becerileri dahil olmak üzere erken yaşlanma belirtileri gösterir. Ayrıca, genellikle yaşlılarda görülen ateroskleroz ve yüksek tansiyon gibi sağlık sorunları çok daha genç yaşlarda ortaya çıkar. HGPS'li kişiler genellikle erken yaşlarında, genellikle kalp krizi veya felçten sonra ölürler.

HGPS bir neden olduğu nokta mutasyonu olarak LMNA geni bu lamin A kodlayan çok daha kısadır ve bir çinko metaloproteaz klevaj yoksun prelamin A mutasyona uğramış bir biçimini oluşturmak alternatif splice genetik değişim ile sonuçlanır. Prelamin A, posttranslasyonel modifikasyonlar sırasında uygun şekilde işlenemediğinden , lipid modifikasyonunu (farnesilasyon) korur ve iç nükleer membranda kalır. Bu, çekirdeğin mekanik stabilitesini bozarak daha yüksek hücre ölümü oranına ve dolayısıyla daha yüksek yaşlanma oranına neden olur. Güncel çalışmalar, HGPS'li hastaları tedavi etmek için prelamin A'nın posttranslasyonel modifikasyonu sırasında farnezil bağlanmasının inhibe edilip edilemeyeceğini görmek için farnesil-transferaz inhibitörlerinin (FTI'ler) etkilerini araştırmaktadır .

Lamin A / C kalp hastalığı

Bazı laminopatiler kalp kasını etkiler . Bu mutasyonlar, görünür bir etki göstermemekten kalp yetmezliğine yol açan şiddetli dilate kardiyomiyopatiye kadar değişen bir kalp hastalığı yelpazesine neden olur . Laminopatiler sıklıkla , sinüs düğümü disfonksiyonu ve atriyoventriküler blok gibi anormal yavaş kalp ritimleri ve ventriküler taşikardi gibi anormal derecede hızlı kalp ritimleri dahil olmak üzere hastalık sürecinin erken bir aşamasında kalp ritmi sorunlarına neden olur . Sonuç olarak, Lamin A / C kalp hastalığı olanlar genellikle ilaca ek olarak kalp pilleri veya implante edilebilir defibrilatörlerle tedavi edilir.

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları'ndaki (MeSH) Laminler