nörorejenerasyon - Neuroregeneration

Nörorejenerasyon , sinir dokularının , hücrelerinin veya hücre ürünlerinin yeniden büyümesi veya onarımı anlamına gelir . Bu tür mekanizmalar, yeni nöronlar , glia , aksonlar , miyelin veya sinapsların oluşumunu içerebilir . Nörorejenerasyon, periferik sinir sistemi (PNS) ve merkezi sinir sistemi (CNS) arasında, özellikle onarımın kapsamı ve hızında dahil olan fonksiyonel mekanizmalar ile farklılık gösterir . Bir akson hasar gördüğünde, distal segment , miyelin kılıfını kaybederek Wallerian dejenerasyona uğrar . Proksimal segment apoptoz ile ölebilirveya bir onarım girişimi olan kromatolitik reaksiyona girerler . CNS'de, glial ayak süreçleri ölü sinapsları istila ederken sinaptik soyulma meydana gelir.

Sinir sistemi yaralanmaları her yıl 90.000'den fazla insanı etkiler. Omurilik yaralanmalarının tek başına her yıl 10.000'i etkilediği tahmin edilmektedir . Bu yüksek nörolojik yaralanma insidansının bir sonucu olarak , sinir dokusu mühendisliğinin bir alt alanı olan sinir rejenerasyonu ve onarımı, yaralanmadan sonra sinir işlevselliğini iyileştirmenin yeni yollarının keşfedilmesine adanmış hızla büyüyen bir alan haline geliyor. : Sinir sistemi, iki bölüme ayrılır , merkezi sinir sistemi oluşur, beyin ve omurilik ve periferal sinir sistemi oluşur, kranial ve spinal sinirler ilişkili birlikte ganglia . Periferik sinir sistemi, onarım ve yenilenme için içsel bir yeteneğe sahipken, merkezi sinir sistemi çoğunlukla kendi kendini onarma ve yenileme yeteneğine sahip değildir. Şu anda, merkezi sinir sistemi yaralanmasından sonra insan sinir fonksiyonunu iyileştirmeye yönelik bir tedavi yoktur. Ek olarak, PNS-CNS geçişi boyunca sinirin yeniden büyümesine yönelik birçok girişim başarılı olmamıştır. Merkezi sinir sisteminde rejenerasyon hakkında yeterli bilgi yoktur. Ek olarak, periferik sinir sistemi yenilenme yeteneğine sahip olsa da, maksimum yeniden büyüme potansiyeli için çevreyi optimize etmek için hala çok araştırma yapılması gerekiyor. Nörorejenerasyon, multipl skleroz dahil olmak üzere birçok hastalığın patogenezinin bir parçası olduğu için klinik olarak önemlidir .

Periferik sinir sistemi rejenerasyonu

Guillain-Barré sendromu – sinir hasarı

Periferik sinir sisteminde (PNS) nörorejenerasyon önemli ölçüde gerçekleşir. Aksonun bir yaralanmasından sonra, periferik nöronlar, pro-büyüme genlerini açan çeşitli sinyal yollarını aktive ederek, fonksiyonel bir büyüme konisinin yeniden oluşumuna ve rejenerasyona yol açar. Bu aksonların büyümesi aynı zamanda Schwann hücrelerinden salgılanan kemotaktik faktörler tarafından da yönetilir . Periferik sinir sisteminin yaralanması, rejenerasyonu inhibe eden hasarlı doku gibi artıkları temizlemek için fagositlerin , Schwann hücrelerinin ve makrofajların lezyon bölgesine göç etmesini hemen sağlar . Bir sinir aksonu kesildiğinde, hücre gövdesine hala bağlı olan uç proksimal segment olarak etiketlenirken diğer uca distal segment denir. Yaralanmadan sonra, proksimal uç şişer ve bir miktar retrograd dejenerasyon yaşar, ancak enkaz temizlendikten sonra aksonları filizlendirmeye başlar ve büyüme konilerinin varlığı tespit edilebilir. Proksimal aksonlar, hücre gövdesi sağlam olduğu sürece yeniden büyüyebilirler ve endonöryumdaki (endonöral tüp veya kanal olarak da bilinir) Schwann hücreleri ile temas kurdular . İnsan akson büyüme hızları küçük sinirlerde 2 mm/gün, büyük sinirlerde 5 mm/gün'e ulaşabilir. Bununla birlikte, distal segment, yaralanmadan sonraki saatler içinde Wallerian dejenerasyon yaşar ; aksonlar ve miyelin dejenere olur, ancak endonöryum kalır. Rejenerasyonun sonraki aşamalarında, kalan endonöral tüp, akson büyümesini doğru hedeflere geri yönlendirir. Wallerian dejenerasyonu sırasında, Schwann hücreleri, endonöral tüp boyunca sıralı sütunlarda büyür ve endonöral kanalı koruyan ve koruyan bir Büngner hücreleri bandı oluşturur. Ayrıca makrofajlar ve Schwann hücreleri , yeniden büyümeyi artıran nörotrofik faktörleri serbest bırakır .

Merkezi sinir sistemi rejenerasyonu

Periferik sinir sistemi yaralanmasının aksine, merkezi sinir sistemi yaralanmasını kapsamlı bir rejenerasyon takip etmez. Gliyal ve hücre dışı ortamın engelleyici etkileri ile sınırlıdır . Düşmanca, izin vermeyen büyüme ortamı, kısmen miyelinle ilişkili inhibitörlerin, astrositlerin, oligodendrositlerin, oligodendrosit öncüllerinin ve mikrogliaların göçüyle oluşturulur. CNS içindeki ortam, özellikle travmayı takiben miyelin ve nöronların onarımına karşı koyar. Büyüme faktörleri ifade edilmez veya yeniden ifade edilmez; örneğin, hücre dışı matris, lamininlerden yoksundur . Gliyal yara izleri hızla oluşur ve glia aslında remiyelinizasyonu ve akson onarımını engelleyen faktörler üretir; örneğin, NOGO ve NI-35. Aksonların kendileri de diğerlerinin yanı sıra GAP43 ekspresyonundaki azalmaya bağlı olarak yaşla birlikte büyüme potansiyelini kaybeder .

Distal segmentin periferik sinir sisteminde meydana gelenden daha yavaş dejenerasyonu da inhibitör çevreye katkıda bulunur, çünkü inhibitör miyelin ve aksonal kalıntılar o kadar hızlı temizlenmez. Tüm bu faktörler , aksonların üzerinde büyüyemediği glial skar olarak bilinen şeyin oluşumuna katkıda bulunur. Proksimal segment, yaralanmadan sonra yenilenmeye çalışır, ancak büyümesi çevre tarafından engellenir. Merkezi sinir sistemi aksonlarının izin verilen ortamlarda yeniden büyüdüğü kanıtlanmıştır; bu nedenle, merkezi sinir sistemi aksonal rejenerasyonunun birincil sorunu, inhibitör lezyon bölgesini geçmek veya ortadan kaldırmaktır. Diğer bir problem, merkezi sinir sistemi nöronlarının morfolojisi ve işlevsel özelliklerinin oldukça karmaşık olmasıdır, bu nedenle işlevsel olarak özdeş bir nöronun yerine başka bir tip ( Llinás yasası ) konulamaz .

Aksonal yeniden büyümenin inhibisyonu

Glial hücre skar oluşumu, sinir sistemine verilen hasarın ardından indüklenir. Merkezi sinir sisteminde, bu glial skar oluşumu, sinir rejenerasyonunu önemli ölçüde engeller ve bu da fonksiyon kaybına yol açar. Gliyal skar oluşumunu destekleyen ve yönlendiren birkaç molekül ailesi salınır. Örneğin transforme edici büyüme faktörleri B-1 ve -2, interlökinler ve sitokinler skar oluşumunun başlamasında rol oynar. Yaralanma bölgesinde reaktif astrositlerin birikmesi ve nörit büyümesi için inhibitör olan moleküllerin yukarı regülasyonu, nörorejenerasyonun başarısızlığına katkıda bulunur. Yukarı regüle edilmiş moleküller, hücre dışı matrisin bileşimini, nörit büyümesinin uzamasını engellediği gösterilen bir şekilde değiştirir. Bu yara oluşumu birkaç hücre tipini ve molekül ailelerini içerir.

kondroitin sülfat proteoglikan

Yara izi oluşturan faktörlere yanıt olarak, astrositler kondroitin sülfat proteoglikanların üretimini düzenler . Astrositler, merkezi sinir sisteminde hasar azaltma, onarım ve glial skar oluşumu gibi birçok işlevi sağlayan baskın bir glial hücre türüdür. RhoA yolu ilgilenmektedir. Kondroitin sülfat proteoglikanlarının (CSPG'ler), yaralanmayı takiben merkezi sinir sisteminde (CNS) düzenlendiği gösterilmiştir. Tekrarlayan glukuronik asit ve galaktozamin disakkaritleri, glikozaminoglikanlar (CS-GAG'ler), protein çekirdeği CSPG'lerine kovalent olarak bağlanır. CSPG'lerin in vitro ve in vivo rejenerasyonu engellediği gösterilmiştir, ancak CSPG çekirdek proteininin CS-GAG'lere karşı oynadığı rol yakın zamana kadar çalışılmamıştı.

Keratan sülfat proteoglikanlar

Kondroitin sülfat proteoglikanlar gibi, keratan sülfat proteoglikan (KSPG) üretimi de glial skar oluşumunun bir parçası olarak reaktif astrositlerde düzenlenir. KSPG'lerin ayrıca sinir rejenerasyonunu sınırlayarak nörit büyümesinin uzamasını engellediği gösterilmiştir. Keratosülfat olarak da adlandırılan keratan sülfat , tekrarlayan disakkarit galaktoz birimlerinden ve N-asetilglukozaminlerden oluşur. Ayrıca 6 sülfatlıdır. Bu sülfatlama, keratan sülfat zincirinin uzaması için çok önemlidir. N-asetilglukozamin 6-0-sülfotransferaz-1 eksikliği olan fareler kullanılarak bir çalışma yapılmıştır. Yabani tip fare, kortikal yaralanma bölgesinde N-asetilglukozamin 6-0-sülfotransferaz-1'i eksprese eden mRNA'nın önemli bir yukarı regülasyonu gösterdi. Bununla birlikte, N-asetilglukozamin 6-0-sülfotransferaz-1 eksikliği olan farelerde, keratan sülfat ekspresyonu, vahşi tip farelere kıyasla önemli ölçüde azaldı. Benzer şekilde, N-acetylglucosamine 6-0-sulfotransferase-1 farelerinde glial skar oluşumu önemli ölçüde azaldı ve sonuç olarak sinir rejenerasyonu daha az inhibe edildi.

Diğer inhibitör faktörler

Nörorejenerasyonu etkileyen oligodendritik veya glial kalıntı kaynaklı proteinler:

  • NOGO – Nogo protein ailesi, özellikle Nogo-A , CNS'de, özellikle deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) ve multipl sklerozda (MS) bulunan gibi otoimmün aracılı demiyelinizasyonda bir remiyelinizasyon inhibitörü olarak tanımlanmıştır . Nogo A, amino-Nogo terminali aracılığıyla bilinmeyen bir reseptör aracılığıyla veya Nogo-66 terminali aracılığıyla NgR1, p75 , TROY veya LINGO1 aracılığıyla işlev görür . Bu inhibitörün antagonize edilmesi, RhoA yolunda yer aldığı için daha iyi remiyelinizasyon ile sonuçlanır.
  • NI-35 , miyelin kaynaklı izin vermeyen bir büyüme faktörüdür.
  • MAGMiyelinle ilişkili glikoprotein , NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY ve LINGO1 reseptörleri aracılığıyla etki eder.
  • OMgpOligodendrosit miyelin glikoproteini
  • Ephrin B3 , EphA4 reseptörü aracılığıyla işlev görür ve remiyelinizasyonu inhibe eder.
  • Sema 4D (Semaphorin 4D), PlexinB1 reseptörü aracılığıyla işlev görür ve remiyelinizasyonu engeller.
  • Sema 3A (Semaphorin 3A) hem merkezi sinir sistemi hem de periferik sinir yaralanmalarında oluşan skarda bulunur ve bu skarların büyümeyi önleyici özelliklerine katkıda bulunur.

Klinik tedaviler

Ameliyat

Periferik bir sinirin kesilmesi veya başka bir şekilde bölünmesi durumunda cerrahi yapılabilir. Buna periferik sinir rekonstrüksiyonu denir . Yaralı sinir tespit ve normal sinir dokusu kullanılarak, genellikle büyütme ile, yaralanma düzeyi üstünde ve altında incelenebilir ve böylece maruz lup veya işletim mikroskop . Ezilme veya gerilme yaralanmasında olduğu gibi büyük bir sinir parçası zarar görürse, sinirin daha geniş bir alana maruz kalması gerekecektir. Sinirin hasarlı kısımları çıkarılır. Kesilen sinir uçları daha sonra çok küçük dikişler kullanılarak dikkatlice yeniden yaklaştırılır. Sinir onarımı, cildi kapatmak kadar basit olabilen veya sinir üzerinde sağlıklı yastıklı kaplama sağlamak için hareketli cilt veya kas gerektirebilen sağlıklı doku ile kaplanmalıdır. Kullanılan anestezi tipi, yaralanmanın karmaşıklığına bağlıdır. Bir cerrahi turnike neredeyse her zaman kullanılır.

prognoz

Bölünmüş periferik sinirin cerrahi onarımından sonraki beklentiler birkaç faktöre bağlıdır:

  • Yaş : Cerrahi onarımdan sonra bir sinirin iyileşmesi esas olarak hastanın yaşına bağlıdır. Küçük çocuklar normale yakın sinir fonksiyonlarını iyileştirebilirler. Buna karşılık, 60 yaşın üzerinde, elinde siniri kesilmiş bir hasta, yalnızca koruyucu duyunun iyileşmesini bekler; yani sıcak/soğuk veya keskin/donuk ayırt etme yeteneği.
  • Yaralanma mekanizması : bir bıçak yarası olarak keskin yaralanmaları, doğrudan dikiş için hizmetine sunulması, sinir sadece çok kısa bir segmentinin zarar verir. Buna karşılık, gerilme veya ezilme ile bölünen sinirler uzun segmentlerde hasar görebilir. Bu sinir yaralanmalarının tedavisi daha zordur ve genellikle daha kötü bir sonuca sahiptir. Ek olarak, kemik, kas ve cilt yaralanması gibi ilişkili yaralanmalar sinir iyileşmesini zorlaştırabilir.
  • Yaralanma seviyesi : Bir sinir tamir edildikten sonra, yenileyici sinir uçları kendi hedefine tüm yol büyümek zorundadır. Örneğin, normalde başparmağa duyu sağlayan bilekte yaralanan bir sinirin, duyu sağlayabilmesi için başparmağın ucuna kadar büyümesi gerekir. Bir sinirin büyümesi gereken mesafe arttıkça fonksiyonun geri dönüşü azalır.

Otolog sinir grefti

Şu anda, otolog sinir grefti veya bir sinir otogrefti, periferik sinir sistemindeki büyük lezyon boşluklarını onarmak için kullanılan klinik tedaviler için altın standart olarak bilinmektedir. Sinirlerin gerilim altında tamir edilmemesi önemlidir, aksi takdirde kesik uçlar bir boşluk boyunca yeniden yaklaştırılırsa meydana gelebilir. Sinir segmentleri vücudun başka bir bölümünden (verici alan) alınır ve boşluk boyunca aksonal rejenerasyon için endonöral tüpler sağlamak üzere lezyona yerleştirilir . Ancak bu mükemmel bir tedavi değildir; genellikle nihai sonuç sadece sınırlı fonksiyon iyileşmesidir. Ayrıca donör bölgede kısmi innervasyon sıklıkla yaşanır ve dokuyu almak ve implante etmek için birden fazla ameliyat gerekir.

Uygun olduğunda, lezyonlu sinirlere innervasyon sağlamak için yakındaki bir donör kullanılabilir. Donördeki travma, uçtan uca onarım olarak bilinen bir teknik kullanılarak en aza indirilebilir. Bu işlemde donör sinirde bir epinöral pencere oluşturulur ve lezyonlu sinirin proksimal güdüğü pencere üzerine dikilir. Yenilenen aksonlar güdüğe yönlendirilir. Bu tekniğin etkinliği kısmen donör üzerinde gerçekleştirilen parsiyel nörektominin derecesine bağlıdır, artan nörektomi dereceleri lezyonlu sinir içinde artan akson rejenerasyonuna yol açar, ancak bunun sonucu olarak donördeki açığın artmasıyla sonuçlanır.

Bazı kanıtlar, otolog sinir aşılama bölgesinde çözünür nörotrofik faktörlerin lokal olarak verilmesinin, greft içindeki akson rejenerasyonunu artırabileceğini ve felçli bir hedefin fonksiyonel iyileşmesini hızlandırmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Diğer kanıtlar, hedef kasın kendisinde gen tedavisinin neden olduğu nörotrofik faktörlerin ekspresyonunun da akson rejenerasyonunu artırmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Nörorejenerasyonun ve Hızlanan reinnervation a sinirsiz hedefi nedeniyle müsküler atrofi için kalıcı felç olasılığını azaltmak için kritik öneme sahiptir.

Allogreftler ve ksenograftlar

Sinir otogreftindeki varyasyonlar, allogreft ve ksenograftı içerir . Allogreftlerde, greft için doku başka bir kişiden, donörden alınır ve alıcıya implante edilir. Ksenogreftler, başka bir türden donör dokusu almayı içerir. Allogreftler ve ksenogreftler, otogreftlerle aynı dezavantajlara sahiptir, ancak ek olarak, bağışıklık tepkilerinden doku reddi de hesaba katılmalıdır. Bu greftlerde sıklıkla immünosupresyon gerekir. Başka bir kişiden veya hayvandan doku verilirken hastalık bulaşması da bir faktör haline gelir. Genel olarak, allogreftler ve ksenogreftler, otogreftlerle görülen sonuçların kalitesiyle eşleşmez, ancak otolog sinir dokusu eksikliği olduğunda gereklidirler.

Sinir yönlendirme kanalı

Otogreftlerden elde edilen sınırlı işlevsellik nedeniyle, sinir rejenerasyonu ve onarımı için mevcut altın standart, son nöral doku mühendisliği araştırmaları, aksonal yeniden büyümeye rehberlik etmek için biyoyapay sinir kılavuz kanallarının geliştirilmesine odaklanmıştır . Yapay sinir kanallarının oluşturulması aynı zamanda entübülasyon olarak da bilinir, çünkü sinir uçları ve araya giren boşluk biyolojik veya sentetik malzemelerden oluşan bir tüp içine alınır.

bağışıklama

Bir araştırma yönü, remiyelinizan inhibitör proteinleri veya diğer inhibitörleri hedef alan ilaçların kullanımına yöneliktir. Olası stratejiler, bu proteinlere karşı aşılamayı (aktif bağışıklama) veya önceden oluşturulmuş antikorlarla tedaviyi ( pasif bağışıklama ) içerir. Bu stratejiler , bir MS modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitli (EAE) hayvan modellerinde umut verici görünmektedir . NI-35 ve NOGO gibi inhibitör faktörlere karşı da monoklonal antikorlar kullanılmıştır.

Ayrıca bakınız

Referanslar