neurexin - Neurexin

neurexin ailesi
tanımlayıcılar
Sembol NRXN1_fam
InterPro IPR037440
membran 15
nöreksin 1
alpha-neurexin 1.png'nin 3D şerit diyagramı
Alfa-neurexin 1'in 3D şerit diyagramı
tanımlayıcılar
Sembol NRXN1
NCBI geni 9378
HGNC 8008
OMIM 600565
Referans Sırası NM_001135659.1
UniProt Q9ULB1
Diğer veri
yer Chr. 2 p16.3
nöreksin 2
tanımlayıcılar
Sembol NRXN2
NCBI geni 9379
HGNC 8009
OMIM 600566
Referans Sırası NM_015080
UniProt P58401
Diğer veri
yer Chr. 11 q13.1
nöreksin 3
tanımlayıcılar
Sembol NRXN3
NCBI geni 9369
HGNC 8010
OMIM 600567
Referans Sırası NM_001105250
UniProt Q9HDB5
Diğer veri
yer Chr. 14 q31
neurexin
tanımlayıcılar
organizma Drosophila melanogaster
Sembol Nrx-IV
Entrika 39387
RefSeq (mRNA) NM_168491.3
RefSeq (Koruma) NP_524034.2
UniProt Q94887
Diğer veri
Kromozom 3L: 12.14 - 12.15 Mb
neurexin
tanımlayıcılar
organizma Mus musculus
Sembol Nrxn1
Entrika 18189
RefSeq (mRNA) NM_177284.2
RefSeq (Koruma) NP_064648,3
UniProt Q9CS84
Diğer veri
Kromozom 17: 90.03 - 91.09 Mb

Neurexins ( NRXN ) presinaptik ailesidir hücre yapışma bağlamak rol alan proteinlerin nöronlar de sinaps . Çoğunlukla presinaptik membranda bulunurlar ve tek bir transmembran alanı içerirler . Hücre dışı alan, sinaptik yarıktaki proteinlerle, özellikle de nöroligin ile etkileşime girerken, hücre içi sitoplazmik kısım, ekzositoz ile ilişkili proteinlerle etkileşime girer. Neurexin ve nöroligin "el sıkışır", bu da iki nöron arasındaki bağlantı ve bir sinaps üretimi ile sonuçlanır. Neureksinler, sinaps boyunca sinyallemeye aracılık eder ve sinaps özgüllüğü ile sinir ağlarının özelliklerini etkiler. Nöreksinler, kara dul örümceği zehirinde omurgalılara özgü bir toksin olan a-latrotoksin için reseptörler olarak keşfedildi ve presinaptik reseptörlere bağlandı ve büyük nörotransmitter salınımını indükledi. İnsanlarda, neurexinleri kodlayan genlerdeki değişiklikler, otizmde ve Tourette sendromu ve şizofreni gibi diğer bilişsel hastalıklarda rol oynar .

Yapı

Memelilerde, neurexin, her biri iki farklı promotör tarafından kontrol edilen üç farklı gen ( NRXN1 , NRXN2 ve NRXN3 ) tarafından kodlanır , bir yukarı akış alfa (α) ve bir aşağı akış beta (β), bu da alfa-nöreksinler 1-3 (α- ) ile sonuçlanır. neurexins 1-3) ve beta-neurexins 1-3 (β-neurexins 1-3). Ek olarak, α-neurexin'de 5 ve β-neurexin'de 2 bölgede alternatif ekleme vardır; 2000'den fazla ek varyantı mümkündür, bu da sinaps özgüllüğünü belirlemedeki rolünü öne sürer.

Kodlanmış proteinler, akson rehberliği ve sinaptogenezde yer alan diğer proteinler olan laminin , yarık ve agrine yapısal olarak benzerdir . α-Nöreksinler ve β-nöreksinler aynı hücre içi alanlara, ancak farklı hücre dışı alanlara sahiptir. α-neurexin'in hücre dışı alanı, her biri LNS (laminin, neurexin, seks hormonu bağlayıcı globulin) – EGF (epidermal büyüme faktörü) – LNS alanları içeren üç neurexin tekrarından oluşur . De dahil olmak üzere, çeşitli ligandlara için N1α bağlandığı neuroligins ve GABA reseptörlerinin her reseptör tipinin nöronlar neurexins ifade se. β-Neurexins, yalnızca bir LNS alanı içeren α-neurexins'in daha kısa versiyonlarıdır. β-Neurexins (presinaptik olarak yer alır) nöroligin için reseptör görevi görür (postsinaptik olarak yer alır). Ek olarak, β-Neurexin'in de anjiyogenezde rol oynadığı bulunmuştur .

C terminali için neurexins bağlar her iki tip kısa hücre-içi bölümünün sinaptotagmin ve PDZ (postsinaptik yoğunluğu (PSD) -95 / disk büyük / zona-occludens-1) etki fıçısı ve nane . Bu etkileşimler, hücre içi sinaptik veziküller ve füzyon proteinleri arasında bağlantılar oluşturur . Bu nedenle neurexins, presinaptik ve postsinaptik makinelerin montajında ​​önemli bir rol oynar.

Trans-sinaps, hücre dışı LNS alanları, 3 ekleme eki taşıyan halkalar tarafından oluşturulan hiper değişken yüzey olan fonksiyonel bir bölgeye sahiptir. Bu bölge koordineli bir Ca2 + iyonunu çevreler ve kimyasal sinapsların birleşme noktasında neurexin-nöroligin Ca2 +'ya bağımlı bir kompleks ile sonuçlanan nöroligin bağlanma bölgesidir .

İfade ve işlev

Nöreksinler nöronlarda yaygın olarak dağılır ve nöronlar olgunlaştıkça presinaptik terminallerde konsantre hale gelir. Neurexin ve nöroligin arasında transsinaptik bir diyalog vardır. Bu iki yönlü tetikleyici, sinaps oluşumuna yardımcı olur ve nöronal ağı değiştirmenin önemli bir bileşenidir. Bu proteinlerden herhangi birinin aşırı ekspresyonu, sinaps oluşturma bölgelerinde bir artışa neden olur, böylece neurexin'in sinaptogenezde fonksiyonel bir rol oynadığına dair kanıt sağlar. Tersine, β-nöreksin etkileşimlerinin bloke edilmesi, uyarıcı ve engelleyici sinapsların sayısını azaltır. Neurexin'in sinaps oluşumunu tam olarak nasıl desteklediği açık değildir. Bir olasılık, aktin'in, biriken sinaptik vezikülleri yakalayan ve stabilize eden β-neurexin'in kuyruk ucunda polimerize olmasıdır. Bu, küçük β-nöreksin kümelerinin büyük bir sinaptik yapışkan temas oluşturmak için daha fazla β-nöreksin ve yapı iskelesi proteini aldığı bir ileri besleme döngüsü oluşturur.

Neurexin-nöroligin bağlama

Neurexin ve nöroligin arasındaki transsinaptik diyalog , bir sinapsın var olması için gerekli olan yapı iskele proteinlerini ve NMDA reseptörleri , CASK ve sinaptotagmin gibi diğer sinaptik elementleri işe alarak sinaptik öncesi ve sonrası makinelerin yerleştirilmesini organize eder .

Neurexin ile nöroligin arasındaki farklı kombinasyonlar ve nöroligin ve neurexin genlerinin alternatif eklenmesi, nöroliginler ve neurexinler arasındaki bağlanmayı kontrol ederek sinaps özgüllüğüne katkıda bulunur. Tek başına neurexinler, postsinaptik hücrelerdeki nöroliginleri dendritik bir yüzeye toplayabilir, bu da kümelenmiş nörotransmitter reseptörleri ve diğer postsinaptik proteinler ve makineler ile sonuçlanır. Nöroligin ortakları, neurexinleri işe alarak presinaptik terminalleri indükleyebilir. Sinaps oluşumu bu nedenle bu proteinler tarafından her iki yönde de tetiklenebilir. Nöroliginler ve nöreksinler ayrıca bir nöroligin bağlantısı kullanarak glutamaterjik (uyarıcı) sinapsların ve GABAerjik (inhibitör) temasların oluşumunu da düzenleyebilir. Bu temasların düzenlenmesi, neurexin-nöroligin bağlanmasının sinaptik girdiyi dengeleyebileceğini veya uyarıcı ila inhibe edici temasların optimal oranını koruyabileceğini düşündürmektedir.

Etkileşimde bulunan ek ortaklar

Neureksinler sadece nöroligine bağlanmaz. Neurexin'in ek bağlayıcı ortakları, distroglikan ve nöroeksofilinlerdir. Distroglikan, Ca2 +'ya bağımlıdır ve ekleme ekleri olmayan LNS alanlarında tercihen a-nöreksinlere bağlanır. Farelerde, distroglikanın silinmesi, uzun süreli güçlenme bozukluğuna ve kas distrofisine benzer gelişimsel anormalliklere neden olur; ancak temel sinaptik iletim normaldir. Nöroeksofilinler Ca2 +'dan bağımsızdır ve yalnızca ikinci LNS alanındaki a-nöreksinlere bağlanır. Nöroeksofilin nakavt farelerin artan irkilme tepkileri ve bozulmuş motor koordinasyonu, nöroeksofilinlerin belirli devrelerde işlevsel bir rolü olduğunu gösterir. Neurexin ile distroglikan veya nöroeksofilinler arasındaki ilişkinin önemi hala belirsizdir.

Tür dağılımı

Neurexin ailesinin üyeleri, porifera (süngerler), cnidaria (denizanası) ve ctenophora (tarak jöleleri) gibi bazal metazoanlar dahil tüm hayvanlarda bulunur . Porifera'nın sinapsları yoktur, bu nedenle bu organizmalardaki rolü belirsizdir.

α-neurexin homologları ayrıca Drosophila, Caenorhabditis elegans, bal arıları ve Aplysia dahil olmak üzere birçok omurgasız türünde bulunmuştur. Drosophila melanogaster'de NRXN genleri (sadece bir α-neurexin) glutamaterjik nöromüsküler bağlantıların montajında ​​kritik öneme sahiptir ancak çok daha basittir. Böceklerdeki fonksiyonel rolleri muhtemelen omurgalılardakine benzer.

Sinaptik olgunlaşmadaki rolü

Neurexin ve nöroligin, sinaps olgunlaşmasında ve sinaptik gücün adaptasyonunda aktif bulunmuştur. Nakavt farelerde yapılan çalışmalar, trans-sinaptik bağlanma ekibinin sinaptik bölgelerin sayısını arttırmadığını, aksine mevcut sinapsların gücünü arttırdığını göstermektedir. Farelerde neurexin genlerinin silinmesi, sinaptik işlevi önemli ölçüde bozdu, ancak sinaptik yapıyı değiştirmedi. Bu, belirli voltaj kapılı iyon kanallarının bozulmasına bağlanır. Nöroligin ve neurexin, sinaptik oluşum için gerekli olmasa da, düzgün işlev için gerekli bileşenlerdir.

Klinik önemi ve uygulamaları

Son araştırmalar, neurexin ve nöroligini kodlayan genlerdeki mutasyonları, otizm spektrum bozuklukları (ASD'ler), şizofreni ve zeka geriliği gibi bir dizi bilişsel bozuklukla ilişkilendirmektedir . Bilişsel hastalıkların , tüm devrelerdeki tüm sistemlerin bozulmasından ziyade, bir devredeki sinapsların bir alt grubundaki ince değişikliklerle karakterize olduklarından, anlaşılması zor olmaya devam etmektedir . Devreye bağlı olarak, bu ince sinaps değişiklikleri, farklı hastalıkların sınıflandırılmasına yol açan farklı nörolojik semptomlar üretebilir. Bilişsel bozukluklar ve bu mutasyonlar arasındaki ilişkiye karşı argümanlar mevcuttur ve bu bilişsel bozuklukların altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla araştırma yapılmasına neden olur.

Otizm

Otizm , genellikle sınırlı, tekrarlayan davranış kalıpları da dahil olmak üzere sosyal davranış ve iletişimde niteliksel eksikliklerle karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur . Üç bozukluğun bir alt kümesini içerir: çocuklukta dezintegratif bozukluk (CDD), Asperger sendromu (AS) ve yaygın gelişimsel bozukluk – başka türlü tanımlanmamıştır (PDD-NOS). ASD hastalarının küçük bir yüzdesi, nöroligin-neurexin hücre adezyon moleküllerini kodlayan genlerde tek mutasyonlar ile kendini gösterir. Neurexin, neurexin delesyonları olan bireylerde geniş bir nörogelişimsel fenotip yelpazesinde vurgulandığı gibi, sinaptik işlev ve bağlantı için çok önemlidir. Bu, neurexin silmelerinin artan ASD riskine yol açtığına dair güçlü kanıtlar sağlar ve olası otizm kaynaklı bölge olarak sinaps disfonksiyonuna işaret eder. Dr. Steven Clapcote ve arkadaşlarının a-neurexin II (Nrxn2α) KO fare deneyleri, farelerde otizmle ilgili davranışların oluşumunda Nrxn2α kaybı için nedensel bir rol gösterir.

Şizofreni

Şizofreni, oluşumunda yer alan çoklu genler ve çevresel maruziyetler ile zayıflatıcı bir nöropsikiyatrik hastalıktır. Daha fazla araştırma, NRXN1 geninin silinmesinin şizofreni riskini artırdığını göstermektedir. Kopya sayısı varyantları (CNV'ler) olarak bilinen mikro düzeydeki genomik kopyalar ve silmeler, genellikle nörogelişimsel sendromların temelini oluşturur. Genomik kapsamlı taramalar, şizofreni hastalarının bir veya daha fazla geni silen veya çoğaltan nadir yapısal varyantlara sahip olduğunu göstermektedir. Bu çalışmalar yalnızca artan bir riske işaret ettiğinden, bilişsel hastalıkların oluşumunun altında yatan mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla araştırma gereklidir.

Zihinsel engellilik ve Tourette sendromu

Şizofreniye benzer şekilde, çalışmalar zihinsel engelliliğin ve Tourette sendromunun da NRXN1 delesyonları ile ilişkili olduğunu göstermiştir . Yakın tarihli bir çalışma, NRXN genleri 1-3'ün hayatta kalmak için gerekli olduğunu ve nörogelişimde birbirleriyle çok önemli ve örtüşen bir rol oynadığını göstermektedir. Bu genler, bağımsız genomik yeniden düzenlemelerle Tourette sendromunda doğrudan bozuldu. Başka bir çalışma, NLGN4 mutasyonlarının geniş bir nöropsikiyatrik durum yelpazesi ile ilişkili olabileceğini ve taşıyıcıların daha hafif semptomlardan etkilenebileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar