Mitokondriyal DNA tükenme sendromu - Mitochondrial DNA depletion syndrome

Mitokondriyal DNA tükenme sendromu
Diğer isimler	mtDNA tükenme sendromu
Mitokondriyal DNA tükenme sendromu, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır

Mitokondriyal DNA tükenme sendromu ( MDS veya MDDS ) veya Alper hastalığı , etkilenen dokularda mitokondriyal DNA'da önemli bir düşüşe neden olan bir grup otozomal resesif bozukluktan herhangi biridir . Semptomlar miyopatik , hepatopatik veya ensefalomiyopatiklerin herhangi bir kombinasyonu olabilir . Bu sendromlar sırasıyla kas, karaciğer veya hem kas hem de beyindeki dokuları etkiler. Bazıları miyopatik varyantla gençlik yıllarına kadar hayatta kalabilse ve bazıları da SUCLA2 ensefalomiyopatik varyantla yetişkinliğe kadar hayatta kalabilse de, durum genellikle bebeklik ve erken çocukluk döneminde ölümcüldür. Şu anda herhangi bir MDDS formu için iyileştirici bir tedavi yoktur, ancak bazı ön tedaviler semptomlarda bir azalma göstermiştir.

Belirti ve bulgular

Tüm MDDS formları çok nadirdir. MDDS, MDDS sınıfına bağlı olarak yenidoğanlarda, bebeklerde, çocuklarda veya yetişkinlerde görülebilen çok çeşitli semptomlara neden olur; her sınıf içinde semptomlar da çeşitlidir.

TK2'deki mutasyonlarla ilişkili MDDS'de bebekler genellikle normal gelişir, ancak yaklaşık iki yaşına kadar genel kas zayıflığı (" hipotoni " olarak adlandırılır ), yorgunluk, dayanıklılık eksikliği ve beslenme güçlüğü belirtileri ortaya çıkmaya başlar. Bazı yeni yürümeye başlayan çocuklar yüzlerindeki, ağızlarındaki ve boğazlarındaki kasların kontrolünü kaybetmeye başlar ve yutma güçlüğü çekebilirler. Öğrenilen motor beceriler kaybolabilir, ancak genellikle beynin işleyişi ve düşünme yeteneği etkilenmez.

Esas olarak beyni ve kası etkileyen SUCLA2 veya SUCLG1 mutasyonlarıyla ilişkili MDDS'de hipotoni genellikle bebeklerde 6 aylıktan önce ortaya çıkar, kasları erimeye başlar ve psikomotor öğrenmede (yürüme, konuşma gibi temel becerilerin öğrenilmesi) gecikme olur. ve kasıtlı, koordineli hareket). Omurga genellikle eğrilmeye başlar ( skolyoz veya kifoz ) ve çocukta sıklıkla anormal hareketler ( distoni , atetoz veya kore ), beslenme güçlüğü, asit reflüsü , işitme kaybı, bodur büyüme ve sık akciğer enfeksiyonlarına yol açabilen nefes almada zorluk vardır. Bazen epilepsi gelişir.

Esas olarak beyni ve kası etkileyen RRM2B'deki mutasyonlarla ilişkili MDDS'de , ilk aylarda yine hipotoni, bulantı, kusma ve hızlı derin nefes alma gibi laktik asidoz semptomları , başın küçük kalması dahil gelişme geriliği , gecikme veya gerileme vardır. hareket halinde ve işitme kaybı. Birçok vücut sistemi etkilenir. Charlie Gard vaka hastalığının bu alt formu ile ilişkili bulunmuştur.

Öncelikle beyni ve karaciğeri etkileyen DGUOK'taki mutasyonlarla ilişkili MDDS'de iki form vardır. Yaşamın ilk haftasında birçok organdaki problemlerden, özellikle laktik asidoz semptomlarından ve ayrıca düşük kan şekerinden kaynaklanan semptomların ortaya çıktığı erken başlangıçlı bir form vardır . Doğumdan sonraki haftalarda karaciğer yetmezliği ve buna bağlı sarılık ve karın şişmesi ve gelişimsel gecikmeler ve gerileme ve kontrolsüz göz hareketleri dahil olmak üzere birçok nörolojik problem geliştirebilirler . Nadiren, zaten nadir görülen bu hastalık sınıfında, yalnızca karaciğer hastalığına ilişkin semptomlar daha sonra bebeklik veya çocukluk döneminde ortaya çıkar.

Öncelikli olarak beyni ve karaciğeri etkileyen MPV17'deki mutasyonlarla ilişkili MDDS'de semptomlar DGUOK'un neden olduğu semptomlara benzerdir ve ayrıca doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve genellikle daha az ve daha az ciddi nörolojik problemlerle birlikte ortaya çıkar. Halkı bir alt kümesi vardır Navajo bu belirtilerin yanında ayrıca ağrıda neden yok kolay kırılan kemikler, deforme eller ve ayaklar, ve problem Navajo neurohepatopathy geliştirmek iniş kornealar .

Öncelikle beyni ve karaciğeri etkileyen POLG'deki mutasyonlarla ilişkili MDDS'de semptomlar çok çeşitlidir ve doğumdan kısa bir süre sonra yaşlılığa kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. İnatçı nöbetler ve anlamlı gelişimsel kilometre taşlarını karşılayamamayı içeren hastalığın ilk belirtileri , genellikle bebeklik döneminde, yaşamın ilk yılından sonra, ancak bazen beşinci yıl kadar geç ortaya çıkar. Hastalığın birincil semptomları, gelişimsel gecikme, ilerleyici zihinsel engellilik , hipotoni (düşük kas tonusu), muhtemelen kuadriplejiye yol açan spastisite (uzuvların sertliği) ve ilerleyici bunamadır . Nöbetler , tekrarlayan miyoklonik (kas) gerizekalılardan oluşan bir nöbet türü olan epilepsia parsialis continua'yı içerebilir . Optik atrofi de meydana gelebilir ve genellikle körlüğe yol açar . İşitme kaybı da oluşabilir. Ek olarak, kronik karaciğer fonksiyon bozukluğunun fiziksel belirtileri mevcut olmasa da, birçok insan karaciğer yetmezliğine yol açan karaciğer yetmezliğinden muzdariptir.

Öncelikle beyni ve karaciğeri etkileyen PEO1 / C10orf2 mutasyonları ile ilişkili MDDS'de semptomlar doğumdan kısa bir süre sonra veya erken bebeklik döneminde hipotoni, laktik asidoz semptomları, karaciğer büyümesi, beslenme sorunları, büyüme eksikliği ve psikomotor gecikme ile ortaya çıkar. Beceriler. Nörolojik olarak, gelişim yavaşlar veya durur ve epilepsi, göz kontrolünün kaybı ve sağırlık gibi duyusal problemler ve refleks eksikliği, kas atrofisi ve seğirme gibi nöromüsküler problemler ve epilepsi gibi ortaya çıkar.

ECGF1 / TYMP'deki mutasyonlarla ilişkili genlerdeki mutasyonlarla ilişkili olan ve esas olarak beyni ve gastrointestinal sistemi etkileyen MDDS'de semptomlar yaşamın ilk elli yılında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir; çoğu zaman kişi 20 yaşına gelmeden önce ortaya çıkarlar. Mide ve bağırsakların otomatik olarak genişleyip büzülme ve dolayısıyla hareket etme yeteneğinin olmaması ( gastrointestinal motilite olarak adlandırılır ) gibi kilo kaybı yaygındır - bu sadece yemek yedikten sonra tok hissetmeye yol açar. az miktarda yiyecek, mide bulantısı, asit reflü, Etkilenen tüm bireylerde kilo kaybı ve erken doyma, mide bulantısı, ishal, kusma ve mide ağrısı ve şişmesi olarak kendini gösteren ilerleyici gastrointestinal dismotilite gelişir. İnsanlar ayrıca zayıflık ve karıncalanma ile nöropati geliştirir . Genellikle göz problemleri ve zihinsel engelli vardır.

nedenler

MDDS, ebeveynlerden kalıtsal olabilen veya fetüsün gelişimi sırasında kendiliğinden oluşabilen mutasyonlardan kaynaklanır . MDDS, TK2 , SUCLA2 , RRM2B , DGUOK , POLG , TYMP , SUCLG1 ve TWNK genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir .

Miyopatik MDS, TK2 genindeki çeşitli mutasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve mutasyonla birlikte bulunan MDS'li kişilerde TK2 aktivitesinde %32'den daha az bir azalma görülür. TK2, birkaç deoksiribonükleosit trifosfatın (dNTP'ler) mitokondriyal kurtarma yollarında önemli bir rol oynadığından, azaltılmış bir aktivite, daha az nükleotit döngüsüne yol açacaktır. Bu nükleotid geri dönüşüm eksikliği zararlıdır çünkü mitokondri tamamen yeni deoksinükleotitleri sentezleyemez ve mitokondrinin iç zarı sitozolün negatif yüklü nükleotitlerinin girmesini engeller.

SUCLA2 SCS-A beta alt birimi için gen kodlama yapar. Bu enzim, süksinat ve koenzim A'nın süksinil-CoA'ya sentezini katalize eder, ancak aynı zamanda dNTP kurtarma yolunun son adımında nükleozid difosfat kinaz (NDPK) tarafından oluşturulan kompleks ile de ilişkilidir.

Hücre çekirdeğinde eksprese edilen RRM2B geni, ribonükleosit difosfatları deoksiribonükleozid difosfatlara indirgeyerek DNA replikasyonu için gerekli nükleotit öncülerini üreten ribonükleotid redüktazın R2 alt biriminin iki versiyonundan birini kodlar . RRM2B tarafından kodlanan R2 versiyonu TP53 tarafından indüklenir ve çoğalmayan hücrelerde normal DNA onarımı ve mtDNA sentezi için gereklidir . R2'nin diğer formu sadece bölünen hücrelerde ifade edilir.

DGUOK nükleotitlere deoksiribonükleosidler fosforilasyonunu katalize mitokondriyal deoksiguanozin kinaz (DGK), gen kodlar. POLG, mitokondriyal DNA polimerazın bir parçası olan katalitik alt birim pol γA'yı kodlar.

Diğer nedenler, timidin fosforilaz (TyMP), süksinat-CoA ligaz, alfa alt birimi ( SUCLG1 ) ve TWNK (PEO1 ve C10orf2 olarak da bilinir) mutasyonlarıdır.

Teşhis

MDDS, bebeklerde ortaya çıkan sistemik semptomlara, ardından bir klinik muayene ve laboratuvar testleri (örneğin, yüksek laktat seviyeleri yaygındır) tıbbi görüntülemeye dayalı olarak teşhis edilir ve genellikle nihayet genetik testlerle doğrulanır ve resmi olarak tanımlanır.

sınıflandırma

MDDS bir grup genetik bozukluklar işleyen bir eksikliği - ortak patolojiyi paylaşan DNA olarak mitokondri . Genellikle dört MDDS sınıfı vardır:

• TK2 genindeki mutasyonlarla ilişkili kasları birincil olarak etkileyen bir form ;
• SUCLA2 , SUCLG1 veya RRM2B genlerindeki mutasyonlarla bağlantılı olarak öncelikle beyni ve kası etkileyen bir form ;
• temel olarak beyin ve etkileyen bir şekilde karaciğer mutasyonlarla ilişkili olan DGUOK , MPV17 , POLG veya TWNK (aynı zamanda PEO1 ); ve
• temel olarak beyin ve mutasyonlarla ilişkili mide-bağırsak yollarını etkileyen bir şekilde ECGF1 (aynı zamanda TYMP ).

Tedavi

MDDS için herhangi bir tedavi yoktur, ancak bazı semptomlar yönetilebilir. MDDS ile yaşayan hayatta kalanlar için epilepsiyi kontrol altına alacak ilaçlar vardır ve fizik tedavi kas kontrolüne yardımcı olabilir. Karaciğer nakli, karaciğer tutulumu olan kişilere fayda sağlayabilir.

prognoz

miyopatik formu

TK2 kas güçsüzlüğü içinde ilgili myopatik formu sonuçları hızla başlangıcındaki birkaç yıl içinde solunum yetmezliği ve ölüme yol açan ilerler. En sık ölüm nedeni akciğer enfeksiyonudur. Sadece birkaç kişi geç çocukluk ve ergenlik dönemine kadar hayatta kaldı.

Ensefalomiyopatik form

SUCLA2 ve RRM2B ile ilgili formlar beyinde deformitelere neden olur. Faroe Adaları'ndan ( kurucu etki nedeniyle nispeten yüksek bir insidansın olduğu) 12 vakaya dayanan 2007 tarihli bir çalışma , sonucun genellikle erken ölümle birlikte kötü olduğunu öne sürdü. 16 farklı mutasyon aralığında SUCLA2 mutasyonlu 50 kişiyle yapılan daha yakın tarihli çalışmalar (2015), bir dizi insanın yetişkinliğe kadar hayatta kalmasıyla sonuçlarda yüksek değişkenlik göstermektedir (ortanca sağkalım 20 yıldı. Önemli kanıtlar var (p = 0.020) yanlış anlamlı mutasyonlara sahip insanların hayatta kalma oranlarının daha uzun olduğu, bu da sonuçta ortaya çıkan proteinin bir kısmının bir miktar artık enzim aktivitesine sahip olduğu anlamına gelebilir.

Erken başlangıçlı (yenidoğan veya infantil), çoklu organ sunumu ve bebeklik döneminde mortalite ile ilişkili şiddetli ensefalomiyopatik MDS'li 16 bebekte RRM2B mutasyonları bildirilmiştir.

hepatopatik formu

DGUOK , POLG ve MPV17 ile ilgili formlar karaciğerde kusurlara neden olur. DGUOK ile ilişkili MDS'nin her iki formuna sahip bireylerin çoğunda karaciğer fonksiyon bozukluğu ilerleyicidir ve en yaygın ölüm nedenidir. Çoklu organ formuna sahip çocuklar için karaciğer nakli sağkalım avantajı sağlamaz.

MPV17 ile ilişkili MDS'li etkilenen çocuklarda karaciğer hastalığı tipik olarak karaciğer yetmezliğine ilerler ve karaciğer yetmezliği için tek tedavi seçeneği karaciğer transplantasyonu olmaya devam eder. Rapor edilen etkilenen çocukların yaklaşık yarısı karaciğer nakli geçirmedi ve ilerleyici karaciğer yetmezliği nedeniyle öldü - çoğunluğu bebeklik veya erken çocukluk döneminde. Birkaç çocuğun karaciğer nakli olmadan hayatta kaldığı bildirildi.

Araştırma

Nükleozit baypas tedavisi, mitokondrideki normal deoksiribonükleotid (dNTP) seviyelerini eski haline getirmeyi amaçlayan deneysel bir tedavidir .

Ayrıca bakınız

• Charlie Gard davası

Referanslar

Dış bağlantılar