Lökodistrofi - Leukodystrophy

lökodistrofi
Kaudat kafaları seviyesindeki T2 ağırlıklı eksenel tarama, azalmış hacim ve artan sinyal yoğunluğu ile birlikte arka beyaz cevherde belirgin bir kayıp olduğunu gösterir . Ön beyaz cevher korunur. Özellikler, X'e bağlı adrenolökodistrofi ile tutarlıdır .
uzmanlık	Nöroloji

Lökodistrofiler , beyindeki beyaz cevherin dejenerasyonu ile karakterize, genellikle kalıtsal bir hastalık grubudur . Kelime lökodistrofi gelen Yunan kökleri Leuko , "beyaz" DYS , "anormal" ve troph , "büyüme". Lökodistrofilere, sinir liflerini çevreleyen yağlı yalıtım tabakası olan miyelin kılıfının kusurlu büyümesi veya gelişmesi neden olur . Lökodistrofiler , hasarın doğumdan önce mi yoksa sonra mı olduğuna bağlı olarak hipomiyelinizan veya demiyelinizan hastalıklar olarak sınıflandırılabilir . Diğer demiyelinizan hastalıklar genellikle doğuştan değildir ve toksik veya otoimmün bir nedeni vardır.

Beyaz cevherde hasar meydana geldiğinde, bağışıklık tepkileri, miyelin kaybıyla birlikte merkezi sinir sisteminde (CNS) iltihaplanmaya neden olabilir. Beyaz cevher dejenerasyonu MRI taramasında görülebilir ve lökodistrofiyi teşhis etmek için kullanılabilir. Lökodistrofi, azalmış motor fonksiyon, kas sertliği ve nihayetinde görme ve işitme dejenerasyonu gibi spesifik semptomlarla karakterizedir . Hastalık ölümcül olsa da, bebeklerin tipik bir yaşam beklentisi 2-8 yıl olduğundan, yetişkinlerin tipik olarak başlangıçtan sonra on yıldan fazla yaşadığı için başlangıç ​​yaşı önemli bir faktördür. Tedavi seçenekleri sınırlıdır, ancak kemik iliği veya kordon kanı kullanan hematopoietik kök hücre nakilleri , daha fazla araştırma yapılırken belirli tiplerde yardımcı oluyor gibi görünmektedir.

Lökodistrofilerin birleşik insidansının 7.600'de 1 olduğu tahmin edilmektedir. Tiplerin çoğu, X'e bağlı çekinik veya X'e bağlı baskın özelliğin kalıtımını içerirken, diğerleri kusurlu bir gen içermesine rağmen, genetik kalıtımdan ziyade kendiliğinden mutasyonun sonucudur .

Belirtiler ve işaretler

Bazı spesifik semptomlar bir lökodistrofi türünden diğerine değişir, ancak hastalığın nedenleri genellikle aynı etkilere sahip olduğundan, semptomların büyük çoğunluğu paylaşılır. Semptomlar, ağırlıklı olarak bebeklik ve erken çocukluk dönemindeki başlangıç ​​yaşına bağlıdır, ancak kesin başlangıç ​​zamanını belirlemek zor olabilir. Çevreye karşı aşırı sinirlilik ve aşırı duyarlılık , ayrıca kas sertliği ve geriye doğru eğik bir kafa gibi bazı fiziksel belirtiler de yaygındır . Botoks tedavisi genellikle spastisitesi olan hastaları tedavi etmek için kullanılır. Juvenil ve erişkin başlangıçlar, işitme ve görmede azalma veya kayıp gibi benzer semptomlar gösterir. Çocuklar optik ve işitsel dejenerasyon yaşarken, hastalığın seyri genellikle çok hızlıdır ve nispeten hızlı ölüme neden olurken, yetişkinler bu koşullarla uzun yıllar yaşayabilir. Çocuklarda spastik aktivite sıklıkla ilerleyici ataksi ve mental retardasyon olarak tanımlanan hızlı bilişsel bozulmadan önce gelir . Epilepsi , her yaştan hasta için olağandır. Daha ilerlemiş hastalar, yutmada zayıflık gösterir , bu da solunan tükürük nedeniyle spastik öksürük nöbetlerine yol açar. Jüvenil X'e bağlı adrenolökodistrofinin klasik semptomatik ilerlemesi , 1992 yapımı Lorenzo's Oil filminde gösterilmektedir .

Kurs ve zaman çizelgesi, bebeklerin 2-8 yıl, gençlerin 2-10 yıl ve yetişkinlerin tipik olarak 10+ yıl ömrü gösterdiği başlangıç ​​yaşına bağlıdır. Yetişkinler tipik olarak uzun bir stabilite periyodu ve ardından bitkisel bir duruma ve ölüme bir düşüş görürler . Tedaviler mevcut olsa da, çoğu deneysel aşamadadır ve bazı gen terapileri bir miktar semptomatik iyileşme gösterse de, yalnızca semptomların ilerlemesinde bir durma vaat edebilir. Hastalığın zayıflatıcı seyri, deneysel klinik deneyler, hasta hakları ve doktor yardımlı intihar üzerine sayısız felsefi ve etik tartışmaya yol açmıştır .

nedenler

Lökodistrofinin altında yatan daha spesifik nedenler tipe bağlı olmakla birlikte, tüm tipler arasında görülebilen ortak patofizyolojik modeller vardır. İlk ve en önemlisi, lökodistrofi her bozukluk ve bakımı hem de sonucu olan bir nörodejeneratif hastalıktır miyelin nöronal çevreleyen kılıfların aksonlar olarak , merkezi sinir sisteminin bir sonucu olarak , genetik mutasyona . Miyelin, bir elektrik yalıtkanı görevi gören ve aksondan aşağı doğru hareket eden impulsları (yani aksiyon potansiyellerini ) hızlandırmak için aksonları kaplayan yağlı beyaz bir maddedir . Bu nedenle, bu maddenin kaybının doğal sonucu, dürtü yayılımındaki verimin azalmasıdır. Miyelin, merkezi sinir sistemindeki oligodendrositler (bir tür glial hücre ) tarafından üretildiğinden , nedeni aramak için kolay bir yer , bu hücrelerin ve diğer glial hücrelerdeki bir mutasyon veya işlev bozukluğudur.

Genetik etki

Otoresesif Kalıtım Modeli

Lökodistrofi, yetişkin başlangıçlı lökodistrofi durumunda olduğu gibi baskın kalıtım kalıpları duyulmamış olmasa da, genellikle otozomal resesif kalıtım modelinin sonucu olan kalıtsal bir hastalıktır . Bu, etkilenen alelin otozomal veya cinsiyet dışı bir kromozom üzerinde taşındığı ve baskın, etkilenmemiş fenotip tarafından maskelendiği anlamına gelir . Başka bir deyişle, bir bireyin lökodistrofi fenotipini miras alması için, çekinik, mutant alellerden ikisini taşıması gerekir. Krabbe hastalığı ve metakromatik lökodistrofi (MLD) bu tiplerden ikisidir. MLD, insan kromozomu 22'de q13.31 konumunda bulunur. Başka bir kalıtsal lökodistrofi türü, X'e bağlı adrenolökodistrofidir (X-ALD). Adından da anlaşılacağı gibi, bu tip lökodistrofi, X kromozomunda bulunan bir mutasyonun sonucudur . Ayrıca resesif bir düzende taşınır. X kromozomu bir cinsiyet kromozomudur ve kadınların normal bir X kromozomu (bir anne, bir baba) elde etmek için iki "şansı" ve erkeklerde yalnızca bir (bir anne) olduğundan, bu hastalığın erkeklerde görülme olasılığı daha yüksektir. kadınlarda. Yetişkin başlangıçlı lökodistrofi ile sonuçlanan mutasyon 5q23'te haritalanmıştır.

patofizyoloji

Neredeyse kırk farklı lökodistrofi türü olmasına rağmen, çoğu resmi ve kapsamlı araştırmadan yoksundur. Şimdiye kadarki araştırmaların çoğu beş tip üzerinde yapılmıştır: (1) metakromatik lökodistrofi (MLD), (2) Krabbe hastalığı , (3) X'e Bağlı adrenolökodistrofi (ALD), (4) Canavan hastalığı ve (5) Alexander hastalık . Her lökodistrofi tipinin benzersiz bir patofizyolojisi vardır , ancak bunların beşi de bir şekilde bir glial hücre alt kümesini etkiler, bu nedenle miyelin üretimini ve bakımını bozar ve genellikle çok uzun zincir katabolizması için gerekli enzimleri kodlayan genleri içeren bir mutasyonu içerir. merkezi sinir sisteminin miyelin üreten hücreleri için toksik olan yağ asitleri (VLCFA'lar).

metakromatik lökodistrofi

Metakromatik lökodistrofi , hücresel bölme lizozom ile ilişkili enzimlerdeki genetik kusurların sonucudur . MLD, aynı zamanda bir lizozomal depo bozukluğu olan iki lökodistopiden biridir . MLD bir in miras otozomal resesif bir şekilde üç farklı ARSA mutasyonların bir sonucudur alelleri enzimi kodlayan A arilsülfataz olarak da adlandırılan (ASA ya da bazen ARSA), sülfatid sülfataz . ASA, miyelin yanı sıra nöronal zarlarda bulunan sülfatidlerin, sfingolipidlerin parçalanmasından sorumludur . ASA'yı kodlayan gende bir mutasyon olduğunda, bunun sonucunda üretim azalır, bu da daha sonra sülfatidlerin degradasyonunun azalmasına ve dolayısıyla bunların birikmesine neden olur. Bu sülfatid birikimi, CNS'nin miyelin üreten hücreleri olan oligodendrositler için zehirlidir ve etkili bir şekilde miyelin yapısında bir bozulmaya ve ardından demiyelinizasyona yol açar . Üç farklı alelin kalıtım modeli, bir kişinin ne tür MLD geliştirdiğini etkiler. İnfantil versiyondan iki boş alel sorumludur ve herhangi bir ASA üretimine izin vermez. Bir heterozigot birey (bir boş alel, bir sıfır olmayan alel) iki sıfır olmayan allel (ama yine de mutasyona uğramış) ile bireysel ise yetişkin formu geliştirir, juvenil formu geliştirir ve ASA bir üretim görür.

Krabbe hastalığı

Globoid hücre lökodistrofisi PAS - Krabbe lökodistrofisi durumunda çok çekirdekli makrofajlar ("globoid hücreler") ve miyelinli liflerin kaybı

MLD gibi, Krabbe hastalığı da bir lizozomal depo bozukluğunun sonucu olan otozomal resesif geçişli başka bir lökodistrofi türüdür . GALC geninin 16. ekzonundaki bir delesyondan dolayı çerçeve kayması mutasyonuna yol açarak erken durdurma kodonuna yol açar . 14. kromozomda 31 pozisyonunda (14q31) bulunan GALC geni, beta-galaktoserebrosidaz (GALC) enzimini kodlar . GALC, beyinde yoğun bir şekilde dağılmış olan galaktolipidlerin , özellikle de psikosinin katabolizmasından sorumlu bir lizozomal enzimdir . Bu nedenle GALC'deki bir eksiklik, oligodendrositleri yok eden ve böylece miyelin oluşumunu engelleyen globoid makrofajlar olarak bilinen bu yağ asitlerinin birikmesine neden olur .

Beyaz cevherin yakınında kümelenmiş globoid hücrelerin varlığı nedeniyle , Krabbe hastalığı genellikle globoid hücre lökodistrofisi adıyla anılır. Ayrıca, yeni araştırmalar, Krabbe hastalığı ve globoid hücre lökodistrofisinin, bazı durumlarda doğal öldürücü hücreler tarafından enflamatuar aracıların salgılanması nedeniyle farklı hastalık varlıkları olabileceğini göstermiştir . Bu araştırma, Natural Killer hücrelerinin , yine yetersiz GALC seviyeleri nedeniyle lökodistrofisi olan bir bireyde biriken belirli glikosfingolipidler için reseptörlere (TDAG8) sahip olduğunu ve bağlandığında, yıkım için Natural Killer hücrelerini hedef alarak sitotoksik etkilerini önlediğini göstermiştir. Bu sfingolipidler, galaktosil sfingosin ve glikozil sfingosin olarak tanımlanmıştır ve etkilenmemiş bireylerde mevcut değildir.

Canavan hastalığı

Canavan hastalığı , MLD ve Krabbe hastalığı gibi, aynı zamanda otozomal resesif kalıtım modelinde geçirilen daha az çalışılmış bir lökodistrofi türüdür. N-asetil-L-aspartatı (NAA) metabolize etmek için gerekli olan bir enzim olan aspartoasilazı kodlayan ASPA genindeki bir mutasyondan kaynaklanır . Mutasyon, aspartoasiklaz eksikliğine neden olur. NAA, lipidlerin oluşumunda rol oynar ve aspartoasilaz tarafından parçalanmazsa, aşırı seviyeleri birikerek demiyelinizasyona neden olur.

X'e bağlı adrenolökodistrofi

X'e bağlı adrenolökodistrofide (X-ALD), peroksizomal ATP bağlayıcı kasette ( ABC taşıyıcısı ) bir mutasyon meydana gelir . Bu , bu hastalarda meydana gelen miyelin destabilizasyonunun neden olduğu serebral inflamatuar demiyelinizasyona yol açar . Enflamatuar demiyelinizasyon korpus kallozumda başlar ve yavaş yavaş her iki hemisfere doğru dışa doğru ilerler. X-ALD hastalarında, çeşitli vücut dokularında ve sıvılarında anormal derecede yüksek seviyelerde çok uzun zincirli yağ asidi (VLCFA) birikir. Bu artan konsantrasyon daha sonra normalde bulunmadıkları çeşitli kompleks lipidlere dahil olur. Bunun doğrudan beyin iltihabı ile ilgili olduğu bulunmuştur . Kompleks lipidlerde biriken ve gömülü VLCFA, miyelin kılıfının kararsızlaşmasına ve sonunda demiyelinizasyona yol açabilir.

İskender hastalığı

Alexander hastalığı , spontan mutasyonun sonucu olması , yani kalıtsal olmaması nedeniyle yukarıda bahsedilen lökodistrofilerden benzersizdir . Bu, etkilenen bireyde bulunan mutasyonun ebeveynlerinden hiçbirinde bulunmadığı anlamına gelir. GFAP genindeki bir mutasyonun sonucu olarak Glial fibriler asidik proteinin ( GFAP ) birikmesinden kaynaklanır ; lizozomlar veya peroksizomlar ile birlikte bulunmak yerine , nükleer zarfa bağlı bir ara filament olan . Ara filamentler, hücresel hücre iskeletinin yapımından sorumlu proteinlerdir ve bu nedenle bu tip mutasyon, hücrelerin hatalı yapısal gelişiminde rol oynar . Aslında, etkilenen bireylerin astrositlerinde (glial hücre tipi) hücre iskeleti ve taşıyıcı molekül kusurları gözlemlenmiştir . Bu astrositler, astrosit oluşumunu ve işlevini etkileyen sağlıksız derecede büyük miktarda GFAP'ye sahiptir.

Teşhis

Yozlaşması beyaz madde miyelin dejenerasyonu gösterir, temel görülebilir MRI ve her türlü lökodistrofiler teşhis etmek için kullanılır. T-1 ve T-2 ağırlıklı FLAIR görüntüleri en kullanışlı olanlardır. FLAIR, sıvıyla zayıflatılmış inversiyon geri kazanımı anlamına gelir . Elektrofizyolojik ve diğer laboratuvar testleri de yapılabilir. Özellikle, lökodistrofi ve diğer demiyelinizan hastalıkları ayırt etmek ve ayrıca bireysel lökodistrofileri ayırt etmek için sinir iletim hızına bakılır . Örneğin, X-ALD'li bireyler normal iletim hızlarına sahipken, Krabbe hastalığı veya metakromatik lökodistrofisi olanlar iletim hızlarında anormalliklere sahiptir. Farklılaşmamış lökodistrofi için yeni nesil multigen dizileme panelleri artık uygun genetik danışmanlıktan sonra hızlı moleküler tanı için sunulabilir.

Türler

Belirli lökodistrofi türleri, mevcut olduğunda ilgili ICD-10 kodlarıyla birlikte aşağıdakileri içerir :

• (E71.3) Adrenomyeloneuropati
• (E75.2) İskender hastalığı
• (E75.5) Serebrotendinöz ksantomatozis
• Kalıtsal CNS demiyelinizan hastalık
  • (E75.2) Krabbe hastalığı
  • (E75.2) Metakromatik lökodistrofi
  • (E75.2) Pelizaeus-Merzbacher hastalığı
  • (E75.2) Canavan hastalığı
  • (E75.2) Hipomiyelinizan lökodistrofi tip 7 (4H sendromu)
  • (G93.49) Beyaz cevherin kaybolduğu lökoensefalopati
  • (E71.3) adrenolökodıstrofi
• (G60.1) Refsum hastalığı

Tedavi

Birçok farklı lökodistrofi türü ve nedeni ile tedavi terapileri her tip için farklılık gösterir. Farklı lökodistrofilerin her biri için tedavi ve terapiler bulmak için birçok çalışma ve klinik deneme devam etmektedir. Kök hücre nakli ve gen tedavisi , mümkün olduğunca erken yapılması koşuluyla, tüm lökodistrofilerin tedavisinde en umut verici gibi görünmektedir. Hipomiyelinizan lökodistrofiler için hücre bazlı tedavilere yönelik terapötik araştırmalar umut verici görünmektedir. Oligodendrosit öncü hücreleri ve nöral kök hücreler başarıyla nakledildi ve bir yıl sonra sağlıklı oldukları gösterildi. Fraksiyonel anizotropi ve radyal yayılma haritaları, transplant bölgesinde olası miyelinleşmeyi gösterdi. Uyarılmış pluripotent kök hücreler , oligodendrosit öncü hücreleri, gen düzeltme ve transplantasyon olgunlaşması, hayatta kalmasını ve miyelinasyon teşvik etmek oligodendrositler olası tedaviler için birincil yolları gibi görünmektedir.

Üç tip lökodistrofi için ( X'e bağlı adrenolökodistrofi (X-ALD), metakromatik lökodistrofi (MLD) ve Krabbe Hastalığı (globoid hücre lökodistrofi - GLD), hastalık genini lentiviral vektörlerle transfer etmek için otolog hematopoietik kök hücreler kullanan gen tedavisinin , neden başarılı olmak ve halen X-ALD ve MLD. X-ALD ilerlemesi için klinik çalışmalarda kullanılmakta olan hematopoetik kök hücre gen terapisinin ancak kesin bir nedenle bozulacak göstermiştir demiyelinizasyon durur ve gerekli kök hücrelerin miktarı belli değildir Beyinde çok uzun zincirli yağ asitleri birikimi olsa da gen tedavisi düzeltmediği için hastalığın nedeni bu gibi görünmüyor.

Krabbe hastalığı gibi lizozim enzimlerinin eksikliğinden kaynaklanan lökodistrofiler için enzim replasman tedavisi umut verici görünüyor. Bununla birlikte, kan-beyin bariyeri , merkezi sinir sistemine geçebilecekleri ciddi şekilde sınırladığı için enzim iletimi zordur . Metakromatik lökodistrofi için mevcut gen tedavisi araştırması, genetiği değiştirilmiş hematopoietik kök hücrelerin ex vivo transplantasyonuna vurgu yapılarak gözden geçirilmiştir.

epidemiyoloji

X'e Bağlı Çekinik Kalıtım

Şu anda, hiçbir araştırma, dünyanın herhangi bir yerinde çoğu lökodsitrofi tipinin daha yüksek bir prevalansı göstermemiştir. Bununla birlikte, Yahudi nüfusunda Canavan hastalığının daha yüksek bir prevalansı vardır . Aşkenaz Yahudi kökenli 40 kişiden 1'i Canavan hastalığı taşıyıcısıdır. Bu kabaca %2,5 olarak tahmin ediliyor. Ek olarak, otozomal resesif kalıtım paternleri nedeniyle, metakromatik lökodistrofi, Krabbe hastalığı, Canavan hastalığı ve Alexander hastalığı dahil ancak bunlarla sınırlı olmayan çoğu lökodistrofi türü için etkilenen erkekler ve etkilenen kadınlar arasında önemli bir fark bulunmamıştır. Bunun tek istisnası , X kromozomunda taşınan X'e bağlı adrenolökodistrofi gibi bir cinsiyet kromozomu üzerinde taşınan herhangi bir lökodistrofi türüdür . X'e bağlı hastalıkların kalıtım paterni nedeniyle, erkekler bu tip lökodistrofiden daha sık etkilenir, ancak kadın taşıyıcılar erkekler kadar şiddetli olmasa da genellikle semptomatiktir.

Araştırma

Nörolojik Bozukluklar ve İnme Ulusal Enstitüsü (ABD altında NINDS, Sağlık National Institutes desteklerin) lökodistrofilerin dahil genetik bozukluklar, üzerinde araştırma. NINDS ayrıca lökodistrofilerin tanı ve tedavisinde ilerlemeleri destekleyen Global Lökodistrofi Girişimi Klinik Araştırmalar Ağı (GLIA-CTN) ile çalışan araştırmacıları da desteklemektedir.

Avrupa Lökodistrofi Derneği de lökodistrofi araştırmalarını desteklemektedir. 2020 itibariyle 387'den fazla araştırma projesi finanse edildi. ELA her yıl uluslararası bilim camiasını genetik lökodistrofiler, prematüre bebeklerde serebral beyaz cevher ve miyelin onarımı alanlarında araştırma projeleri sunmaya davet ediyor.

Toplum

1982'de kurulan Birleşik Lökodistrofi Vakfı (ULF), kar amacı gütmeyen, en son araştırmaları finanse etmeye ve hastalara ve ailelerine hastalık bilgileri ve tıbbi sevkler sağlamaya adanmış, kar amacı gütmeyen, gönüllü bir sağlık kuruluşudur.

Cure MLD, metakromatik lökodistrofiden (MLD) etkilenen ailelere yardım etmeye adanmış hasta savunucuları ve kar amacı gütmeyen kuruluşlardan oluşan küresel bir ağdır .

MLD Vakfı MLD kızlarının ikisinin 1995 yılında tanısı sonrası 2001 yılında Dean ve teryn Suhr tarafından ortaklaşa kuruldu. MLD Vakfı, ailelere hizmet eder ve MLD, lökodistrofi, lizozomal ve nadir hastalık konularında dünya çapında araştırmacılar, klinisyenler, düzenleyiciler, ödeme yapanlar ve politika yapıcılarla birlikte çalışır.

Lökodistrofi İttifak lökodistrofinin olanlar için farkındalık ve bakım kalitesini yükseltmek için çalışır.

Jill Kelly ve kocası NFL oyun kurucusu Jim Kelly , oğulları Hunter'a (1997-2005) infantil Krabbe lökodistrofisi teşhisi konduktan sonra araştırmaları finanse etmek için Hunter's Hope Foundation'ı kurdu .

Hull , İngiltere'den Matthew ve Michael Clark , ne yazık ki hem hastalığa yenik düştüler hem de sırasıyla 2013 ve 2016'da öldüler. Onların hikayesi, Channel 4 belgeseli The Curious Case of the Clark Brothers'ın konusuydu .

Augusto ve Michaela Odone , oğulları Lorenzo'ya Adrenolökodistrofi (ALD) teşhisi konduktan sonra Myelin Projesi'ni kurdular . 1992 filmi, Lorenzo'nun Yağı , Adrenolökodistrofiden (ALD) muzdarip bir çocuk hakkında gerçek bir hikaye.

Ayrıca bakınız

• lökoensefalopati

Referanslar

Dış bağlantılar