Jean-Pierre Changeux - Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux
JPChangeux-small.jpg
Doğmak ( 1936-04-06 )6 Nisan 1936 (85 yaşında)
Domont , Fransa
Milliyet Fransa
gidilen okul Ecole Normale Supérieure
Pasteur Enstitüsü
Bilinen MWC modeli , nAChR izolasyonu
eş(ler) Annie Dupont (ö. 1962)
Çocuklar 1 oğul
Ödüller Wolf Tıp Ödülü (1982)
Louis-Jeantet Tıp Ödülü (1993)
Sir Hans Krebs Madalyası (1994)
Balzan Ödülü (2001)
Albert Einstein Dünya Bilim Ödülü (2018)
Bilimsel kariyer
Alanlar sinirbilim
kurumlar Collège de France
Institut Pasteur
Doktora danışmanı Jacques Monod , François Jacob

Jean-Pierre Changeux ( Fransızca:  [ʃɑ̃ʒø] ; 6 Nisan 1936 doğumlu), proteinlerin yapısı ve işlevinden ( allosterik proteinlere odaklanarak ) erken dönemlere kadar biyolojinin çeşitli alanlarındaki araştırmalarıyla tanınan Fransız bir sinirbilimcidir. bilişsel işlevlere kadar sinir sisteminin gelişimi . Biyolojik bilimlerde MWC modeli ile ünlü olmasına rağmen , nikotinik asetilkolin reseptörünün tanımlanması ve saflaştırılması ve sinaps seçimi ile epigenez teorisi de dikkate değer bilimsel başarılardır. Changeux, bilim dışı halk tarafından zihin ve fiziksel beyin arasındaki bağlantıya ilişkin fikirleriyle tanınır. Conversations on Mind, Matter and Mathematics adlı kitabında ortaya koyduğu gibi , Changeux sinir sisteminin tepkisel olmaktan çok yansıtmalı bir tarzda çalıştığı ve çevre ile etkileşimin öğretici olmaktan çok, bir tür arasında seçimle sonuçlandığı görüşünü kuvvetle desteklemektedir. önceden var olan iç temsillerin çeşitliliği.

biyografi

Changeux , Fransa'nın Domont kentinde Marcel Changeux ve Jeanne Benoît'in çocuğu olarak dünyaya geldi . 1955'te École Normale Supérieure'e girdi , burada 1957'de lisans ( Lisans ) ve 1958'de yüksek lisans ( Diplome d'Études Supérieure ) aldı . Aynı yıl doğa bilimlerinde de agregasyonunu aldı . Bilimsel kariyerine ENS yıllarında Banyuls-sur-Mer'de yeni bir parazitik Copepod cinsi tanımladığı yaz stajları sırasında başladı . Jacques Monod ve Francois Jacob yönetiminde Pasteur Enstitüsü'nde doktora çalışmalarına devam etti ve doktorasını 1964'te aldı. Daha sonra doktora sonrası çalışmalar için Fransa'dan ayrıldı ve önce California Berkeley Üniversitesi'nde (1965–1966), ardından Columbia Üniversitesi Koleji'nde çalıştı . Doktorlar ve Cerrahlar , New-York (1967). Fransa'ya Jacques Monod tarafından yürütülen Moleküler Biyoloji başkanlığına ataşe olarak döndü . 1972'de Pasteur Enstitüsü'nde Moleküler Nörobiyoloji Birimi'nin direktörü oldu ve 1975'te profesörlük unvanını aldı. Changeux, 1975'te Collège de France'da Hücre İletişimi başkanlığına profesör olarak seçildi ve 2006'ya kadar bu görevde kaldı. Changeux, 600'den fazla bilimsel makalenin ve teknik veya genel izleyici kitlesine yönelik birkaç kitabın yazarıdır.

Bilimsel başarılar

Tüm bilimsel kariyeri boyunca Changeux moleküler, hücresel ve beyin seviyelerinde bir avuç bilimsel soruya sadık kaldı. Hepsi için birleştirici bir tema aramak gerekiyorsa, bu, yaşam süreçlerinin temelinin öğretimden çok seçim olduğu inancıdır. Araştırmaların ayrı çizgiler olarak başladı ederken, bütün araştırma ipler katılımı için bir temel olarak allosterik mekanizmalar çalışma içinde son yıllarda bağlıydı nikotinik reseptörler de bilişsel işlevler .

allostery

Bir proteinin, bir Agonist ve İnhibitör ve bir Substrat tarafından stabilize edilmiş, R ve T durumları arasında allosterik geçişini temsil eden diyagram. Changeux ve Edelstein (2004) Nikotinik Asetilkolin Reseptörlerinden Uyarlanmıştır: Moleküler Biyolojiden Bilişe.

Onun içinde Doktora laboratuarında çalışmalar Jacques Monod ve Francois Jacob , Changeux çalışılan allosterik düzenlemeler arasında enzimler kendi farklı bileşiklerle bunların aktivitesinin modülasyonu olduğu, alt tabakalar . Bu çalışma , allosterik proteinler için uyumlu geçişler modelinin geliştirilmesine yol açtı . Bu teorinin arkasındaki ana fikirler şunlardır: 1) proteinler , düzenleyicilerin yokluğunda termal dengede çeşitli konformasyonlar altında var olabilir . Allosterik düzenleyiciler sadece konformasyonlar arasındaki dengeyi kaydırır, en yüksek afinite gösterdikleri olanları stabilize eder ve 2) simetrik bir multimerik proteinin tüm alt birimleri aynı konformasyonda bulunur, geçiş uyumlu bir şekilde gerçekleşir. Ortaya çıkan model , biyofiziksel parametrelerde ilerleyici bir değişiklik olmaksızın gözlemlenen işbirliğini açıklar . Bu kavramsal çerçeve, hemoglobin gibi işbirlikçi proteinlerin işlevini açıklamak için kullanılan başlıca modeldir .

Doktora tezinde Changeux, sinyallerin zar tarafından ve özellikle sinapslar tarafından tanınması ve iletilmesinin , enzimlerin allosterik düzenlenmesi ile aynı mekanizmaları kullanabileceğini öne sürdü . Bunu kırk yıldan fazla süren ve esas olarak nikotinik asetilkolin reseptörlerine odaklanan araştırmalar takip edecekti (aşağıya bakınız). 1967'de Changeux, MWC modelini iki boyutlu reseptör kafesine genişletti (30 yıl sonra Dennis Bray tarafından da geliştirilecek bir fikir ). Daha sonra bu fikri elektrik organlarının sinaptik sonrası zarına uyguladı ( çizgili kas benzeri ). Ekibi, nikotinik reseptör için, dinlenme, açık ve duyarsızlaştırılmış, endojen agonist asetilkolin gibi ligandlar için farklı afiniteler sergileyen, birbirine dönüştürülebilir birkaç durumun varlığını gösterdi . Durumlar arasındaki geçişler farklı kinetikler izledi ve bu kinetikler artı diferansiyel afiniteler, sinaptik sonrası potansiyelin şeklini açıklamaya yeterliydi. Çizgili kastan (veya elektrik organından) nikotinik reseptörün tam bir mekanik modeli, çok daha sonra, Changeux, hemoglobin üzerinde onlarca yıl çalışan bir başka alloster uzmanı olan Stuart Edelstein ile işbirliği yaptığında sağlanacaktı . Agonistler tarafından kanal geçişinin allosterik modülasyonuna ek olarak, ligand kapılı iyon kanalları aktivitesinin birçok başka düzenlemesi o zamandan beri keşfedilmiştir. Modülatörler, agonist bağlanma sitelerinde, alt birim arayüzlerindeki diğer bağlanma sitelerinde, proteinin sitoplazmik kısmında veya transmembran alanında olsun, çeşitli allosterik bölgelere bağlanır.

İyon kanalları için allosterik farmakoloji kavramı yıllar içinde geliştirildi. İyi bilinen GABAA reseptörü pozitif allosterik modülatörlerine ( benzodiazepinler ve barbitürat ilaçlar gibi) ek olarak, aniracetam gibi Alzheimer hastalığına karşı kullanılan ivermektin ve glutamat reseptör modülatörleri gibi antiparaziter ilaçlar bulunabilir .

Nikotinik reseptör yapısı

Nikotinik asetilkolin reseptörüne bağlı nörotransmitter asetilkolin . Dan uyarlandı

1970 yılında, Changeux , Tayvanlı araştırmacılar CY Lee ve CC Chang tarafından saflaştırılan bir yılan toksininin özellikleri sayesinde tanımlayabildiği, ilk izole edilmiş membran farmakolojik reseptörü olan yılan balığı elektrik organının nikotinik asetilkolin reseptörünü izole etti . Reseptörün izolasyonu daha sonra Ricardo Miledi tarafından da rapor edildi . Grupta geliştirilen saflaştırma yöntemlerindeki gelişmeler, reseptörün pentamerik bir protein olduğu önermesine izin verdi; bu, Arthur Karlin'in ekibi tarafından hızla doğrulanan bir bulgu. Changeux grubu, Shosaku Numa ve Stephen Heinemann grubuna paralel olarak, reseptörün alt birimlerinin birincil yapısını açıklayan ilkler arasındaydı .

1980'ler ve 1990'lar boyunca, reseptörün üçüncül ve dördüncül yapılarını deşifre etmek için moleküler biyoloji teknikleri kullanıldı. Daha sonra Shosaku Numa ve Ferdinand Hucho grupları tarafından da gösterildiği gibi, ikinci transmembran segmentinden oluşan iyonik gözenek konumu belirlendi. İyonik seçiciliğin moleküler temeli, transmembran alanında da tanımlandı. Asetilkolin ve nikotin için bağlanma bölgesinin yapısı, bitişik alt birimler arasındaki arayüzde yer aldı.

Changeux'un nikotinik reseptör yapısı arayışı, moleküler dinamiklerle uyumlu olarak kanal geçişi için simetrik uyumlu bir açıklık kavramını destekleyen açık ve dinlenme konformasyonlarında bir bakteri homologunun atomik çözünürlükte yapısının yayınlanmasıyla sonuçlandı. simülasyonlar.

Nöronal aktivite ile sinapsların stabilizasyonu

1973 yılında, Philippe Courrège ve Antoine Danchin ile birlikte Changeux , sinir sisteminin gelişimi sırasında , bir ağın aktivitesinin, ilgili sinapsların stabilizasyonuna veya gerilemesine nasıl neden olabileceğini açıklayan bir model önerdi ve bunu sinir-kas kavşağı ile resimledi. Bu model, fiilen Gerald Edelman tarafından daha da ileri sürülen "sinirsel Darwinizm" teorisinin habercisidir . Changeux daha sonra bu fikri genişletti ve daha da geliştirdi. 1970'lerde, ya mutant hayvanları inceleyerek ya da deneysel denervasyon yoluyla bu fenomeni belgelemeye çalıştı.

Nikotinik reseptör işlevi

Fotoğraf: Erling Mandelmann

1990'lara kadar, Changeux'un grubu elektrikli yılan balığı ve torpido elektrik organlarında bulunan nikotinik reseptörün yapısını incelerken , bu reseptörlerin fizyolojik rolüne ilişkin araştırmalar çoğunlukla iki model sisteme odaklanmıştı: nöromüsküler kavşağın nikotinik reseptörleri , bağlama sinaps motornöron için iskelet kası , özellikle nikotin bağımlılığı ile bağlantılı olarak, ve beyin nikotinik reseptörleri.

1980'lerin ortalarından itibaren grup, gelişim üzerine kas hücresinin bölümlere ayrılmasını, bir sinaptogenez modeli olarak ve epigenez üzerine teorik çalışma ile ilişkili olarak inceledi. Özellikle, grup, reseptör kimliğinin değişmesiyle eş zamanlı olarak, gelişim üzerine sinaptik sonrası bölgede nikotinik reseptörlerin birikmesine odaklandı. Sinaptik aktiviteye yanıtta yer alan farklı sinyal yollarının şifresini çözebildiler, bu da birikimin, kalsiyum alımını ve PKC'nin aktivasyonunu tetikleyen elektriksel aktivite nedeniyle sinaptik bölge dışındaki gen transkripsiyonunun bir inhibisyonundan kaynaklandığını ve bir uyarım olduğunu gösterdi. PKA'yı aktive eden kalsitonin geni ile ilişkili peptit (CGRP) ve tirozin kinaz kaskadlarını aktive eden ARIA (heregulin) tarafından sinapsta gen transkripsiyonu.

1990'lar, Changeux'un ilgisinin nöromüsküler kavşaktan beyinde ifade edilen nikotinik reseptörlere aşamalı olarak kaymasını gördü. Grubun kayda değer başarıları arasında, nöronal nikotinik reseptörlerin kalsiyuma yüksek oranda geçirgen olduğunun keşfi yer alıyor - bu, nikotinik reseptörlerin beyindeki birçok nörotransmiterin salınımı üzerindeki olumlu etkisini açıklıyor.

Grup ayrıca nikotinik reseptörün çeşitli "allosterik modülatörler" tarafından düzenlendiğini keşfetti, örneğin: 1. kalsiyum iyonları (Bu, John Dani grubu tarafından da bağımsız olarak keşfedildi), bu bağlanma bölgeleri daha sonra hücre dışı hücrelerde tanımlandı ve lokalize edildi. etki alanı, alt birimler arasındaki arayüzde (Le Novère et al. 2002); 2. transmembran alanında (genel anesteziklerin de bağlandığı) bir bölgeye bağlanan güçlü bir pozitif allosterik modülatör olarak davranan ivermektin; 3. desensitizasyonu düzenleyen sitoplazmik alanın fosforilasyonu.

1990'ların ortalarında, Changeux ilgisinin çoğunu bazal ganglionlardaki nikotinik reseptörlerin işlevi ve özellikle mezensefalik dopaminerjik sistem üzerinde yoğunlaştırdı. Grup, nikotinik reseptör genleri için silinen fareleri kullanarak, dopaminerjik hücrelerde bulunan reseptör alt birimlerinin tiplerini karakterize etti ve α4, α6 ve β2 alt birimleri tarafından oluşturulan nikotine bağımlılıktan esas olarak sorumlu olan reseptörleri belirledi.

bilişi modelleme

1990'ların ortalarından itibaren, Changeux bilişsel işlevlerin nöronal temellerini araştırmak için bir hesaplamalı modelleme etkinliği geliştirdi. Bu araştırma esas olarak şu anda INSERM-CEA Bilişsel Nörogörüntüleme Birimi'ne liderlik eden Stanislas Dehaene ile işbirliği içinde gerçekleştirildi . Kuşlarda ötüş tanımanın edinimini ve sayısal yeteneklerin gelişimini özellikle modellediler. Daha yakın zamanlarda, Dehaene ve Changeux, küresel nöronal çalışma alanı olarak adlandırılan, uzun menzilli aksonlara sahip nöron ağlarının beyin çapında toplanmasına dayanan bilince erişim için bir nöronal model geliştirdiler. Model, örneğin koma mekanizmasını, genel anesteziklerin etkisini veya uyuşturucu bağımlılığını anlamak için klinik uygulamalara sahip olabilir.

Profesyonel ve bilimsel olmayan faaliyetler

Neuronal Man: The Biology of The Mind adlı kitabının 1985'te yayınlanması, Changeux'un daha geniş halk arasında ünlü statüsünü getirdi. O zamandan beri, College de France'daki öğretiminden ilham alan başka kitaplar yazdı veya ortak yazarlar arasında yer aldı: özellikle, Conversations on Mind Matter and Mathematics with matematikçi Alain Connes (1998), What Makes Us Think with filozof Paul Ricoeur (2002). ) ve Gerçeğin Fizyolojisi (2002), sinirbilim ve felsefenin genellikle düşman olan iki disiplini arasında öğretici bir diyalog başlattığı kabul edilir. Ayrıca Raison & Plaisir (1994), Gerçek iyi güzel güzel: nörobiyolojik bir yaklaşım (2012) ve son zamanlarda Les nöronlar enchantés'de estetik deneyim ve beyin arasındaki ilişkilerle ilgilendi . (2014) burada müzik bestecileri Pierre Boulez ve Philippe Manoury ile sanatsal yaratım konusunu tartışıyor. Changeux, 2005 yılında Rockefeller Üniversitesi, New-York'ta Bilim hakkında Yazmak için Lewis Thomas Ödülü'nü aldı.

Changeux aynı zamanda Sanat ve Bilim üzerine üç büyük serginin küratörü olmuştur: Nicolas Poussin à De Nicolo dell'Abate: aux kaynakları du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux 1988'de, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (Gérard Régnier ile birlikte) 1993-1994'te Galeries nationales du Grand Palais Paris ve La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Sanat ve bilim : de la biologie de la vizyon à une nouvelle concept du monde Galeries Poirel Nancy 2005'te. Changeux ayrıca 1989'dan beri Fransız sanat mirasının korunması için bakanlıklar arası komisyona başkanlık etti ve bilim konseyinin üyesidir. Uluslararası Müzeler Ajansı'nın 2007'den beri

Son olarak, kariyeri boyunca Changeux, Nörobilimdeki son ilerlemenin şehir ve genel olarak toplum için etik sonuçlarıyla ilgilendi. Changeux, 1992'den 1998'e kadar Fransa'da Biyoetik Ulusal Danışma Komitesine başkanlık etti. Konuyla ilgili bilimsel bir konferans düzenledi ve bu, editörlüğünü yaptığı bir kitap olan fondements naturel de l'ethique'e yol açtı . Halen Avrupa İnsan Beyni Programının Etik ve Toplum bölümünün eş başkanıdır (2013'ten beri).

Ayrıca biyomedikal araştırmalara odaklanan, kar amacı gütmeyen bağımsız bir enstitü olan Scripps Araştırma Enstitüsü'nün Bilimsel Yöneticiler Kurulu'ndadır .

Kamusal tanıma

Başlıca bilimsel ödüller ve ödüller

Akademik üyelikler ve fahri dereceler

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Farmakoloji), 1974; Académie de Médecine de Torino, 1976; Ulusal Bilimler Akademisi , Washington (ABD) (yabancı ortak), 1983; Kraliyet Bilimler Akademisi, Stockholm, (İsveç) (yabancı üye), 1985 ; Académie des Sciences, Paris, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Brüksel) (yabancı onursal üye), 1988; Academia Europaea (kurucu üye), 1988; American Academy of Arts and Sciences , Boston, (ABD) (yabancı üye), 1994 ; Romanya Tıp Bilimleri Akademisi, Bükreş (yabancı üye), 1996 ; Ulusal Akademiler Tıp Enstitüsü, Washington, (ABD) (yabancı ortak), 2000 ; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venezia (İtalya), 2001 ; Macar Bilimler Akademisi, Budapeşte (yabancı üye ortak), 2004; Avrupa Bilimler Akademisi, Brüksel (üye), 2004 ; Uluslararası Hümanizm Akademisi; Académie Royale des Sciences, des Lettres ve des Beaux-Arts de Belgique (yabancı üye), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Roma, (İtalya) (yabancı üye), 2010.

Doktor fahri : Torino Üniversiteleri, İtalya, 1989 ; Dundee, İskoçya, 1992; Cenevre, İsviçre, 1994; Stockholm, İsveç, 1994; Liège, Belçika, 1996 ; Ecole Polytechnique Fédérale of Lozan, İsviçre, 1996 ; Güney Kaliforniya Üniversitesi, Los Angeles, ABD, 1997; Bath, Birleşik Krallık, 1997; Montréal Üniversitesi, Kanada, 2000 ; Kudüs İbrani Üniversitesi, İsrail, 2004; Ohio Eyalet Üniversitesi, Columbus, ABD, 2007; Buenos Aires Üniversitesi, Arjantin, 2010.

1984'ten beri Nörobilim Araştırma Programı, MIT ve Rockefeller Üniversitesi (ABD) onursal üyesi; Japon Biyokimya Derneği'nin onursal üyesi, Sendai, Japonya, 1985; Amerikan Nöroloji Derneği'nin onursal üyesi, 1988; University College London'ın onursal üyesi, 1990; Membre d'honneur à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruxelles, 1991 ; Avrupa Moleküler Biyoloji Örgütü Üyesi.

Bilimsel olmayan onur

Grand Croix dans l'Ordre de la Legion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995 ; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Tarihsel önemi olan bilimsel yayınlar

  • Monod, J.; Wyman, J.; Changeux, JP (1965). "Allosterik Geçişlerin Doğası Üzerine: Makul Bir Model". Moleküler Biyoloji Dergisi . 12 : 88–118. doi : 10.1016/S0022-2836(65)80285-6 . PMID  14343300 .(Jacques Monod, Jeffries Wyman ve Jean-Pierre Changeux , hemoglobin gibi birçok allosterik protein tarafından sergilenen işbirliğini açıklayan uyumlu allosterik geçiş modelini sundular )

Jean-Pierre Changeux'un kitapları

  • Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien : Une nouvelle approche nöronale
  • Changeux, Jean-Pierre; Stuart Edelstein. (2004) Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri: Moleküler Biyolojiden Bilişe
  • Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de verite (2004 Gerçeğin fizyolojisi )
  • Changeux, Jean-Pierre; Paul Ricoeur . (1998) Ce qu nous fait penser (2002 Bizi Düşündüren Şey . Bir Sinirbilimci ve Bir Filozof Etik, İnsan Doğası ve Beyin Hakkında Tartışıyor )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison ve plaisir
  • Changeux, Jean-Pierre; Alain Connes'in fotoğrafı . (1989) Matière à pensée (1995 Zihin, Madde ve Matematik Üzerine Konuşmalar )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme nöronal (1985 Nöronal Adam: Zihnin Biyolojisi )

Referanslar

Dış bağlantılar