İnsan demir metabolizması - Human iron metabolism

İnsanlarda hücresel demir homeostazının genelleştirilmiş bir görünümünü gösteren diyagram. Demir ithalatı, transferrin reseptörü 1'in endositozu veya STEAP2 , SDR-2 ve Dcytb gibi demir redüktazların aktivitesini gerektiren demirli demir ithalatçıları DMT1 ve ZIP14 yoluyla gerçekleşebilir . Hücre içi demir, ferritinde depolanabilir ve protein biyosentezi için veya reaktif oksijen türleri (ROS) oluşturmak ve demire duyarlı element bağlayıcı proteinler (IRP1/2) yoluyla transkripsiyonu düzenlemek için kullanılabilir . İhracat , genellikle hephaestin (Hp) ve/veya seruloplazmin (Cp) tarafından desteklenen ve hepsidin tarafından baskılanan ferroportin yoluyla gerçekleşir .

İnsan demir metabolizması muhafaza kimyasal reaksiyonların dizi insan homeostazı arasında demir , sistemik ve hücresel düzeyde. Demir hem vücut için gereklidir hem de potansiyel olarak toksiktir. Vücuttaki demir seviyelerini kontrol etmek, insan sağlığı ve hastalığının birçok yönünün kritik derecede önemli bir parçasıdır. Hematologlar özellikle sistemik demir metabolizmasıyla ilgilendiler çünkü demir, insan vücudundaki demirin çoğunun bulunduğu kırmızı kan hücreleri için gereklidir . Demir metabolizmasını anlamak , kalıtsal hemokromatoz gibi aşırı demir yükü hastalıklarını ve demir eksikliği anemisi gibi demir eksikliğini anlamak için de önemlidir .

Demir düzenlemesinin önemi

Heme b'nin Yapısı ; "Fe" demirin kimyasal sembolüdür, "II" oksidasyon durumunu gösterir.

Demir dan hayatının en formları için gerekli bir biyoelement olan bakterilere karşı memeliler . Önemi, elektron transferine aracılık etme yeteneğinde yatmaktadır. Ferröz durumda (Fe 2+ ) demir elektron verici olarak hareket ederken, ferrik durumda (Fe 3+ ) bir alıcı olarak hareket eder . Bu nedenle demir , elektron transferini (indirgeme ve oksidasyon, redoks ) içeren enzimatik reaksiyonların katalizinde hayati bir rol oynar . Proteinler , her ikisi de mitokondride bir araya getirilmiş demir-kükürt kümeleri (Fe-S) ve hem grupları gibi farklı kofaktörlerin bir parçası olarak demir içerebilir .

Hücresel solunum

İnsan hücreleri , hücresel solunum olarak bilinen çok aşamalı bir süreçten, daha spesifik olarak mitokondriyal kristadaki oksidatif fosforilasyondan ATP olarak enerji elde etmek için demir gerektirir . Demir, ATP sentazın ATP'yi sentezlemesine izin veren bir proton gradyanı oluşturan elektron taşıma zinciri proteinlerinin demir-kükürt kümesinde ve hem gruplarında bulunur ( kemiozmoz ).

Heme grupları, oksijenin akciğerlerden diğer dokulara taşınmasına hizmet eden kırmızı kan hücrelerinde bulunan bir protein olan hemoglobinin bir parçasıdır . Kas hücrelerinde oksijen depolamak ve dağıtmak için miyoglobinde hem grupları da bulunur.

oksijen taşıma

İnsan vücudunun oksijen taşınması için demire ihtiyacı vardır. Oksijen (O 2 ) hemen hemen tüm hücre tiplerinin işleyişi ve hayatta kalması için gereklidir. Oksijen, kırmızı kan hücrelerindeki hemoglobinin hem grubuna bağlı olarak akciğerlerden vücudun geri kalanına taşınır . Kas hücrelerinde demir, oksijeni salınımını düzenleyen miyoglobine bağlar .

toksisite

Demir ayrıca potansiyel olarak toksiktir. Bağış ve dönüşümünü katalize edebilen elektronlar araçları kabul kabiliyeti hidrojen peroksit içine serbest radikaller . Serbest radikaller, çok çeşitli hücresel yapılara zarar verebilir ve nihayetinde hücreyi öldürebilir.

Proteinlere veya hem gibi kofaktörlere bağlı demir güvenlidir. Ayrıca, organik moleküllerle kolayca kompleksler oluşturduklarından, hücrede gerçekten serbest demir iyonları yoktur. Bununla birlikte, hücre içi demirin bir kısmı düşük afiniteli komplekslere bağlıdır ve kararsız demir veya "serbest" demir olarak adlandırılır. Bu tür komplekslerdeki demir, yukarıda açıklandığı gibi hasara neden olabilir.

Demir kullanan tüm canlılar bu tür bir hasarı önlemek için demir atomlarını proteinlere bağlar . Bu bağlanma, hücrelerin demirden faydalanmasını sağlarken aynı zamanda zarar verme yeteneğini de sınırlar. Bakterilerdeki tipik hücre içi kararsız demir konsantrasyonları 10-20 mikromolardır, ancak serbest radikallerin ve reaktif oksijen türlerinin daha az olduğu anaerobik ortamda 10 kat daha yüksek olabilir . Memeli hücrelerinde, hücre içi kararsız demir konsantrasyonları tipik olarak 1 mikromolardan daha küçüktür, toplam hücresel demirin yüzde 5'inden daha azdır.

Bakteriyel koruma

E. coli'nin elektron mikrografı . İnsan hastalığına neden olan bakterilerin çoğu, yaşamak ve çoğalmak için demire ihtiyaç duyar.

Sistemik bir bakteriyel enfeksiyona yanıt olarak, bağışıklık sistemi demir stopajı olarak bilinen bir süreci başlatır . Bakterilerin hayatta kalması için çevrelerinden demir almaları gerekir. Hastalığa neden olan bakteriler bunu, siderofor adı verilen demir bağlayıcı molekülleri serbest bırakmak ve daha sonra demiri geri kazanmak için yeniden emmek veya hemoglobin ve transferrinden demiri temizlemek dahil olmak üzere birçok yolla yapar . Bakteriler demir elde etmek için ne kadar çok çalışmak zorunda kalırlarsa, ödemeleri gereken metabolik bedel de o kadar büyük olur . Bu, demirden yoksun bakterilerin daha yavaş çoğaldığı anlamına gelir. Bu nedenle, demir seviyelerinin kontrolü birçok bakteriyel enfeksiyona karşı önemli bir savunma gibi görünmektedir. Bazı bakteri türleri, bu savunmayı aşmak için stratejiler geliştirmiştir, TB'ye neden olan bakteriler, demir açısından zengin bir ortam sunan makrofajlarda kalabilir ve Borrelia burgdorferi demir yerine manganez kullanır . Örneğin hemokromatozda olduğu gibi, artan miktarda demiri olan kişiler, bazı bakteriyel enfeksiyonlara karşı daha hassastır.

Bu mekanizma, kısa süreli bakteriyel enfeksiyona zarif bir yanıt olsa da, çok uzun süre devam ettiğinde, vücudun kırmızı hücre üretimi için gerekli demirden yoksun kalmasına neden olabilir. İnflamatuar sitokinler , karaciğeri , mevcut demiri azaltan demir metabolizması düzenleyici protein hepsidin üretmesi için uyarır . Viral enfeksiyon, kanser, otoimmün hastalıklar veya diğer kronik hastalıklar gibi bakteriyel olmayan enflamasyon kaynakları nedeniyle hepsidin seviyeleri yükselirse, kronik hastalık anemisi ortaya çıkabilir. Bu durumda, demirin kesilmesi, yeterli miktarda hemoglobin içeren kırmızı kan hücrelerinin üretimini engelleyerek aslında sağlığı bozar.

Vücut demir depoları

Kemik iliğinde kan hücresi üretiminin çizimi . In demir eksikliği , kemik iliği az kan hücrelerini üreten ve eksiklik kötüleşir olarak, hücreler daha küçük hale gelir.

Sanayileşmiş ülkelerdeki iyi beslenmiş insanların çoğunun vücutlarında 4 ila 5 gram demir bulunur (kadınlar için ∼38 mg demir/kg vücut ağırlığı ve erkekler için ∼50 mg demir/kg vücut). Bunun hakkında,Kanda oksijen taşımak için gerekli olan hemoglobinde 2,5 g (mL kan başına yaklaşık 0,5 mg demir) bulunur ve geri kalanın çoğu (yetişkin erkeklerde yaklaşık 2 gram ve doğurganlık çağındaki kadınlarda biraz daha az) bulunur. tüm hücrelerde bulunan, ancak en yaygın olarak kemik iliği, karaciğer ve dalakta bulunan ferritin komplekslerinde . Ferritinin karaciğer depoları, vücuttaki birincil fizyolojik rezerv demir kaynağıdır. Sanayileşmiş ülkelerdeki demir rezervleri, çocuk doğurma çağındaki kadınlarda ve erkeklerde, erkeklere ve yaşlılara göre daha düşük olma eğilimindedir. Menstrüasyon , hamilelik veya emzirme yoluyla kaybedilen demiri telafi etmek için depolarını kullanmak zorunda olan kadınların hemoglobin dışı vücut depoları daha düşüktür.500 mg veya daha az.

Vücudun toplam demir içeriğinin yaklaşık 400 mg , oksijen depolamak (miyoglobin) veya enerji üreten redoks reaksiyonları ( sitokromlar ) gerçekleştirmek gibi önemli hücresel işlemler için demir kullanan hücresel proteinlere ayrılmıştır . Nispeten küçük bir miktar (3-4 mg) , transferrine bağlı olarak plazmada dolaşır . Toksisitesi nedeniyle, serbest çözünür demir vücutta düşük konsantrasyonda tutulur.

Demir eksikliği öncelikle vücuttaki demirin depolanmasını etkiler ve bu depoların tükenmesinin bazı belirsiz ve spesifik olmayan semptomlarla ilişkilendirilmesine rağmen nispeten asemptomatik olduğu düşünülmektedir . Demir öncelikle hemoglobin için gerekli olduğundan, demir eksikliği anemisi demir eksikliğinin birincil klinik belirtisidir. Demir eksikliği olan insanlar, hücreleri elektron taşıma gibi hücre içi süreçler için gerekli olan demiri tüketmeden çok önce organ hasarından muzdarip olacak veya ölecektir.

Retiküloendotelyal sistemin makrofajları , yutulmuş kırmızı kan hücrelerinden hemoglobini parçalama ve işleme sürecinin bir parçası olarak demiri depolar. Demir ayrıca lokal veya sistemik olarak aşırı demirin bulunduğu makrofajlar tarafından oluşturulan, örneğin, sık kan hücresi yıkımı nedeniyle aşırı demir yükü olan kişilerde ve makrofajlar tarafından oluşturulan, tam olarak tanımlanamayan bir protein ve demir birikimi olan hemosiderin adı verilen bir pigment olarak depolanır. durumlarının gerektirdiği gerekli transfüzyonlar. Sistemik aşırı demir yükü düzeltilirse, zamanla hemosiderin makrofajlar tarafından yavaş yavaş emilir.

Demir düzenleme mekanizmaları

İnsan demir homeostazı iki farklı seviyede düzenlenir. Sistemik demir seviyeleri, diyet demirinin enterositler tarafından kontrollü absorpsiyonu , bağırsakların içini kaplayan hücreler ve epitelyal dökülme, ter, yaralanmalar ve kan kaybından kaynaklanan kontrolsüz demir kaybı ile dengelenir . Ek olarak, sistemik demir sürekli olarak geri dönüştürülür. Hücresel demir seviyeleri, belirli demir düzenleyici ve taşıma proteinlerinin ekspresyonu nedeniyle farklı hücre tipleri tarafından farklı şekilde kontrol edilir.

Sistemik demir regülasyonu

İnsanlar kullanır 20 mg arasında demir , yeni üretimi için, her gün , kırmızı kan hücreleri eski kırmızı kan hücrelerinden geri çok olan,.

Diyet demir alımı

Diyetle alınan demirin emilimi değişken ve dinamik bir süreçtir. Alınan demir miktarına kıyasla emilen demir miktarı tipik olarak düşüktür, ancak koşullara ve demirin türüne bağlı olarak %5 ila %35 arasında değişebilir. Demirin emilme etkinliği, kaynağa bağlı olarak değişir. Genel olarak, en iyi emilen demir formları hayvansal ürünlerden gelir. Demir tuzu formunda diyet demirinin emilimi (çoğu takviyede olduğu gibi) vücudun demir ihtiyacına göre değişir ve genellikle demir alımının %10 ila %20'si arasındadır. Hayvansal ürünlerden ve bazı bitkisel ürünlerden demirin emilimi hem demiri şeklindedir ve daha verimlidir, alımın %15 ila %35'inin emilmesine izin verir. Hayvanlarda hem demiri, et ve mitokondrideki kan ve hem içeren proteinlerden elde edilirken, bitkilerde, solunum için oksijen kullanan tüm hücrelerde mitokondride hem demiri bulunur.

Çoğu mineral besin gibi, sindirilmiş gıdalardan veya takviyelerden emilen demirin çoğu, duodenumda duodenum astarının enterositleri tarafından emilir . Bu hücreler, demiri vücuda taşımalarına izin veren özel moleküllere sahiptir. Emilimi için diyet demiri, hem proteini gibi bir proteinin parçası olarak emilebilir veya demir, demirli Fe 2+ formunda olmalıdır. Enterositlerin fırça sınırındaki bir ferrik redüktaz enzimi olan duodenal sitokrom B ( Dcytb ), ferrik Fe 3 +' yı Fe 2+'ya indirger . İki değerlikli metal taşıyıcı 1 ( DMT1 ) olarak adlandırılan ve birkaç iki değerli metali plazma zarı boyunca taşıyabilen ve daha sonra demiri enterositin hücre zarından hücreye taşıyan bir protein . Demir heme bağlıysa, bunun yerine apikal membran boyunca hem taşıyıcı protein 1 (HCP1) tarafından taşınır.

Bu bağırsak astar hücreleri daha sonra ya demiri ferritin olarak depolayabilir , bu da Fe2 +' nın apoferritine bağlanmasıyla gerçekleştirilir (bu durumda demir, hücre öldüğünde ve dışkıya döküldüğünde vücudu terk eder ) ya da hücre serbest kalabilir. memelilerde bilinen tek demir ihracatçısı olan ferroportin yoluyla vücuda girer . Fe 2+' yı Fe 3 +' ya okside edebilen ve esas olarak ince bağırsakta bulunan bir ferroksidaz olan Hephaestin , bağırsak hücrelerinin bazolateral ucu boyunca ferroportin transferine yardımcı olur. Buna karşılık, ferroportin, 25 amino asitlik bir peptit hormonu olan hepsidin tarafından post-translasyonel olarak baskılanır . Vücut, bu adımların her birini düzenleyerek demir seviyelerini düzenler. Örneğin enterositler, demir eksikliği anemisine yanıt olarak daha fazla Dcytb, DMT1 ve ferroportin sentezler. Diyetten demir emilimi, C vitamini varlığında artar ve aşırı kalsiyum, çinko veya manganez ile azalır.

İnsan vücudunun demir emilim hızı, toplam demir depoları, kemik iliğinin yeni kırmızı kan hücreleri üretme derecesi, kandaki hemoglobin konsantrasyonu ve kandaki oksijen içeriği gibi birbirine bağlı çeşitli faktörlere yanıt veriyor gibi görünmektedir. kan. Vücut ayrıca , bakterileri demirden yoksun bırakmak için iltihaplanma zamanlarında daha az demir emer . Son keşifler, ferroportinin hepsidin düzenlemesinin kronik hastalık anemisi sendromundan sorumlu olduğunu göstermektedir.

Demir geri dönüşümü ve kaybı

Vücuttaki demirin çoğu, yaşlı kırmızı kan hücrelerini parçalayan retiküloendotelyal sistem tarafından biriktirilir ve geri dönüştürülür. Demir alımı ve geri dönüşümünün aksine, demirin vücuttan atılması için herhangi bir fizyolojik düzenleyici mekanizma yoktur . İnsanlar mide-bağırsak kan kaybı, terleme ve deri ve mide-bağırsak sisteminin mukozal astar hücrelerinin dökülmesi yoluyla küçük ama sabit bir miktar kaybeder . Gelişmiş dünyadaki sağlıklı insanlar için toplam kayıp miktarı, tahmini ortalamaErkekler için günde 1 mg ve düzenli adet dönemleri olan kadınlar için günde 1.5-2 mg. Gelişmekte olan ülkelerde daha yaygın olarak bulunan gastrointestinal parazit enfeksiyonları olan kişiler genellikle daha fazlasını kaybeder. Emilimi yeterince iyi düzenleyemeyenler, aşırı demir yüklenmesi bozuklukları yaşarlar. Bu hastalıklarda, demirin toksisitesi, vücudun onu bağlama ve depolama yeteneğini ezmeye başlar.

Hücresel demir düzenlemesi

demir ithalatı

Çoğu hücre tipi demiri öncelikle transferrin reseptörü 1 (TFR1), transferrin reseptörü 2 (TFR2) ve GAPDH aracılığıyla reseptör aracılı endositoz yoluyla alır . TFR1, transferrine bağlı demir için TFR2'den 30 kat daha yüksek afiniteye sahiptir ve bu nedenle bu süreçte ana oyuncudur. Daha yüksek dereceli çok işlevli glikolitik enzim gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) ayrıca bir transferrin reseptörü görevi görür. Transferrine bağlı ferrik demir, bu transferrin reseptörleri tarafından tanınır ve endositoza neden olan bir konformasyonel değişikliği tetikler. Demir daha sonra bir STEAP ailesi redüktaz tarafından demirli durumuna indirgendikten sonra ithalatçı DMT1 yoluyla endozomdan sitoplazmaya girer.

Alternatif olarak demir, DMT1 ve ZIP14 (Zrt-Irt benzeri protein 14) gibi plazma zarı iki değerlikli katyon ithalatçıları yoluyla doğrudan hücreye girebilir. Yine demir, hücre dışı boşlukta STEAP2, STEAP3 (kırmızı kan hücrelerinde), Dcytb (enterositlerde) ve SDR2 gibi bir redüktaz tarafından indirgendikten sonra sitoplazmaya demirli halde girer.

Kararsız demir havuz

Sitoplazmada, demirli demir, kararsız demir havuzunu (~0,001 mM) oluşturan çözünür, şelatlanabilir bir durumda bulunur. Bu havuzda demirin peptitler, karboksilatlar ve fosfatlar gibi düşük kütleli bileşiklere bağlı olduğu düşünülür, ancak bazıları serbest, hidratlı formda ( aqua iyonları ) olabilir. Alternatif olarak, demir iyonları olarak bilinen özel proteinlere bağlı olabilir metallochaperones . Spesifik olarak, poli-r(C)-bağlayıcı proteinler PCBP1 ve PCBP2 , serbest demirin ferritine (depolama için) ve heme olmayan demir enzimlere (katalizde kullanım için) transferine aracılık ediyor gibi görünmektedir. Kararsız demir havuzu, demirin reaktif oksijen türleri üretme kabiliyeti nedeniyle potansiyel olarak toksiktir. Bu havuzdaki demir, Fe-S kümelerini ve hem gruplarını sentezlemek için mitoferrin yoluyla mitokondri tarafından alınabilir .

depolama demir havuzu

Demir , ferritin ağır zincirinin ferroksidaz aktivitesi nedeniyle ferrik demir olarak ferritinde depolanabilir . Disfonksiyonel ferritin hemosiderin olarak birikebilir , bu da aşırı demir yüklenmesi durumlarında sorun yaratabilir. Ferritin depolama demir havuzu, 0,7 mM ila 3,6 mM arasında değişen konsantrasyonda, kararsız demir havuzundan çok daha büyüktür.

demir ihracatı

Demir ihracatı, nöronlar , kırmızı kan hücreleri, makrofajlar ve enterositler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde meydana gelir . Son ikisi, sistemik demir seviyeleri onlara bağlı olduğundan özellikle önemlidir. Bilinen tek bir demir ihracatçısı vardır, ferroportin . Ferröz demiri hücre dışına taşır , genellikle seruloplazmin ve/veya hephaestin (çoğunlukla enterositlerde) yardımıyla demiri ferrik durumuna oksitleyerek hücre dışı ortamda ferritini bağlayabilir. Hepsidin , ferroportinin içselleşmesine neden olarak demir ihracatını azaltır. Ayrıca hepsidin, bilinmeyen bir mekanizma yoluyla hem TFR1 hem de DMT1'i aşağı regüle ediyor gibi görünmektedir. Hücresel demir ihracatını etkilemede ferroportine yardımcı olan bir diğer oyuncu GAPDH'dir. GAPDH'nin translasyon sonrası modifiye edilmiş spesifik bir izoformu, ekstrüde edilen demiri hızla şelatlamak için ferroportine yakın bir yerde apo-transferrin aldığı demir yüklü hücrelerin yüzeyine alınır.

Sadece hepatositler gibi belirli hücre tiplerinde meydana gelen hepsidinin ekspresyonu , transkripsiyonel düzeyde sıkı bir şekilde kontrol edilir ve hepsidin'in enterositlerden geri kalanına demir salınımının "bekçisi" rolü nedeniyle hücresel ve sistemik demir homeostazı arasındaki bağlantıyı temsil eder. vücudun. Eritroblastta üretmek erythroferrone , inhibe hepcidin bir hormon ve böylece hemoglobin sentezi için gerekli olan demir kullanılabilirliğini artırır.

Hücresel demirin translasyonel kontrolü

Transkripsiyonel seviyede bir miktar kontrol mevcut olsa da, hücresel demir seviyelerinin regülasyonu nihai olarak translasyon seviyesinde demire cevap veren element bağlayıcı proteinler IRP1 ve özellikle IRP2 tarafından kontrol edilir. Demir seviyeleri düşük olduğunda, bu proteinler demire duyarlı elementlere (IRE'ler) bağlanabilir. IRE'ler, mRNA'nın çevrilmemiş bölgelerindeki (UTR'ler) kök döngü yapılarıdır.

Hem ferritin hem de ferroportin 5' UTR'lerinde bir IRE içerir, böylece demir eksikliği durumunda translasyonları IRP2 tarafından baskılanır, gereksiz depolama proteini sentezini ve demirin zararlı ihracatını önler. Buna karşılık, TFR1 ve bazı DMT1 varyantları, demir eksikliği altında IRP2'yi bağlayan ve demir ithalatçılarının sentezini garanti eden mRNA'yı stabilize eden 3' UTR IRE'leri içerir.

Patoloji

Demir eksikliği

Demir, doğum öncesi bakımda önemli bir konudur, çünkü kadınlar bazen hamileliğin artan demir taleplerinden dolayı demir eksikliği yaşayabilir.

Fonksiyonel veya gerçek demir eksikliği çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. Bu nedenler birkaç kategoriye ayrılabilir:

  • Diyetin karşılayamadığı artan demir talebi.
  • Artan demir kaybı (genellikle kan kaybı yoluyla).
  • Beslenme yetersizliği. Bu, diyetteki demir eksikliğinden veya demir emilimini engelleyen gıdaların tüketiminden kaynaklanabilir. Soğurma engelleme neden gözlenmiştir fitatlardan içinde kepek , kalsiyum takviyeleri veya süt ürünleri ve gelen tanenler etkisi küçüktü Bu çalışmaların ve araştırmaların yazarlarının üçünde de kepek ve çay notaya anılan rağmen, çaydan etkileyen irade muhtemelen sadece demirin çoğu bitkisel kaynaklardan elde edildiğinde gözle görülür bir etkiye sahiptir.
  • Asit azaltıcı ilaçlar: Asit azaltıcı ilaçlar diyetle alınan demirin emilimini azaltır. Bu ilaçlar genellikle gastrit, reflü hastalığı ve ülser için kullanılır. Proton pompa inhibitörleri (PPI'ler), H2 antihistaminikler ve antasitler demir metabolizmasını azaltacaktır.
  • Bağırsak astarında hasar. Bu tür hasarın nedenlerine örnek olarak, oniki parmak bağırsağı ile ilgili ameliyatlar veya Crohn hastalığı veya çölyak hastalığı gibi , emilim için uygun yüzey alanını ciddi şekilde azaltan hastalıklar yer alır . Helicobacter pylori enfeksiyonları da demirin kullanılabilirliğini azaltır.
  • Enterositlerden demir salınımında hepsidin kaynaklı kısıtlamaya yol açan iltihaplanma (yukarıya bakın).
  • Ayrıca hamile kadınlarda ve kötü beslenme nedeniyle büyümekte olan ergenlerde sık görülen bir durumdur.
  • Akut kan kaybı veya akut karaciğer sirozu, transferrin eksikliği yaratır ve bu nedenle vücuttan demir salgılanmasına neden olur.

Aşırı demir yükü

Vücut, mukoza boyunca emdiği demir miktarını önemli ölçüde azaltabilir. Demir taşıma sürecini tamamen durdurabilecek gibi görünmüyor. Ayrıca, aşırı demirin bağırsak astarına zarar verdiği durumlarda (örneğin, çocuklar yetişkinlerin tüketimi için üretilmiş çok miktarda demir tableti yediğinde), daha da fazla demir kan dolaşımına girebilir ve potansiyel olarak ölümcül bir aşırı demir yüklenmesi sendromuna neden olabilir. Dolaşımdaki büyük miktarlarda serbest demir, karaciğer, kalp ve diğer metabolik olarak aktif organlardaki kritik hücrelere zarar verir .

Demir toksisitesi, dolaşımdaki demir miktarı onu bağlamak için mevcut transferrin miktarını aştığında ortaya çıkar, ancak vücut demir alımını güçlü bir şekilde düzenleyebilir. Bu nedenle, alımdan kaynaklanan demir toksisitesi, genellikle diyetteki değişikliklerden ziyade demir tableti aşırı tüketimi gibi olağanüstü durumların sonucudur . Demir alımından kaynaklanan akut toksisite türü, diğer problemlerin yanı sıra gastrointestinal sistemde ciddi mukozal hasara neden olur.

Fazla demir, daha yüksek hastalık ve ölüm oranlarıyla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, düşük ferroportin ekspresyonuna sahip (daha yüksek hücre içi demir konsantrasyonlarına yol açan) meme kanseri hastaları , ortalama olarak daha kısa bir süre hayatta kalırken, yüksek ferroportin ekspresyonu, meme kanseri hastalarında %90 10 yıllık sağkalımı öngörmektedir. Benzer şekilde, serum demir düzeylerini arttırdığı bilinen demir taşıyıcı genlerdeki genetik varyasyonlar da yaşam süresini ve sağlıkta geçirilen ortalama yıl sayısını azaltır . Hemokromatozdan sorumlu olanlar (aşağıya bakınız) gibi demir emilimini artıran mutasyonların, demir eksikliği anemisine karşı seçici bir avantaj sağladıkları için Neolitik zamanlarda seçildiği öne sürülmüştür . Sistemik demir seviyelerindeki artış, yaşlılıkta patolojik hale gelir ve bu, antagonistik pleiotropinin veya "hiperfonksiyonun" insan yaşlanmasına neden olduğu fikrini destekler .

Kronik demir toksisitesi genellikle genetik hastalıklar, tekrarlanan transfüzyonlar veya diğer nedenlerle ilişkili daha kronik aşırı demir yüklenmesi sendromlarının sonucudur. Bu gibi durumlarda bir yetişkinin demir depoları 50 gram (normal toplam vücut demirinin 10 katı) veya daha fazla olabilir. Aşırı demir yüklenmesinin en yaygın hastalıkları , HFE genindeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal hemokromatoz (HH) ve hemojuvelin ( HJV ) veya hepsidin ( HAMP ) mutasyonlarının neden olduğu daha ciddi hastalık juvenil hemokromatozisidir (JH ). Genetik aşırı demir yükleme bozukluklarının çoğunu oluşturan çeşitli yetişkin hemokromatozis biçimlerinin çoğunun kesin mekanizmaları çözülmemiştir. Bu nedenle, araştırmacılar hemokromatozisin yetişkin varyantlarına neden olan genetik mutasyonları tespit edebilmiş olsalar da, şimdi dikkatlerini bu mutasyona uğramış genlerin normal işlevine çevirmeleri gerekiyor.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar