Otizmin kalıtsallığı - Heritability of autism

Otizm kalıtım ifadesindeki farklar oranı olan otizm açıklanabilir genetik varyasyonu ; Eğer kalıtım bir durumun yüksek, daha sonra durum öncelikle genetik olarak kabul edilir. Otizmin genetiğinin karmaşık olmasına ve otizm spektrum bozukluğunun (ASD) daha çok çoklu gen etkileşimleri ile mi yoksa büyük etkileri olan nadir mutasyonlarla mı açıklandığı belirsiz olmasına rağmen, otizmin güçlü bir genetik temeli vardır .

İkizlerle ilgili ilk araştırmalar, otizmin kalıtsallığının %90'dan fazla olduğunu tahmin ediyordu; yani otistik ve otistik olmayan bireyler arasındaki farklılıkların %90'ının genetik etkilerden kaynaklandığıdır. Ancak bu, fazla tahmin edilebilir: yeni ikiz veri ve yapısal genetik varyasyona sahip modellere ihtiyaç vardır. Tek yumurta ikizlerinden yalnızca biri otistik olduğunda, diğeri genellikle öğrenme veya sosyal engellere sahiptir. Yetişkin kardeşler için, daha geniş otizm fenotipinin bir veya daha fazla özelliğine sahip olma olasılığı %30 kadar yüksek olabilir, bu da kontrollerdekinden çok daha yüksek olabilir.

Genetik bağlantı analizi sonuçsuz kalmıştır; birçok ilişkilendirme analizinin gücü yetersizdir. Her otistik birey için birden fazla gendeki mutasyonlar söz konusu olabilir. Farklı otistik bireylerde farklı gen setlerindeki mutasyonlar söz konusu olabilir. Birkaç gendeki mutasyonlar arasında veya çevre ile mutasyona uğramış genler arasında önemli etkileşimler olabilir. Aile çalışmalarında otizmle kalıtsal olan genetik belirteçler belirlenerek, çoğu nöral gelişim ve fonksiyonla ilgili proteinleri kodlayan çok sayıda aday gen bulundu . Ancak aday genlerin çoğu için otizm olasılığını artıran gerçek mutasyonlar tanımlanmadı. Tipik olarak, otizm bir Mendel (tek gen) mutasyonuna veya frajil X sendromu veya 22q13 delesyon sendromu gibi tek kromozom anormalliklerine kadar izlenemez .

Etkilenmemiş aile üyeleri ile otistik bireylerin sayıda kaynaklanabilecek kopya sayısı değişimleri sırasında genetik materyalinde (CNV'ler) -spontaneous değişiklikler mayoz o silme veya yinelenen genetik materyal. Otizmde yer alan aday genetik lokusları belirlemek için sporadik (kalıtsal olmayan) vakalar incelenmiştir . Otizmin önemli bir kısmı yüksek oranda kalıtsal olabilir ancak kalıtsal olmayabilir: yani otizme neden olan mutasyon ebeveyn genomunda mevcut değildir.

Genetik bir nedene kadar izlenebilir otizmin oranı, dizi CGH'nin çözünürlüğü arttıkça % 30-40'a kadar çıkabilse de, bu alandaki birçok sonuç, muhtemelen halkı otizmin büyük bir bölümünün neden olduğu düşüncesine yanlış yönlendirerek, dikkatsizce tanımlanmıştır. CNV'ler ve dizi CGH aracılığıyla saptanabilir veya CNV'leri saptamanın genetik bir tanı ile eşdeğer olduğu. Otizm Genom Projesi veritabanı içeren genetik bağlantı genetik konumlar bağlantı otizm ve her insan olduğunu düşündürmektedir ve KNV verilerini kromozom dahil olabilir. Otizm teşhisi yerine otizmle ilişkili alt fenotiplerin kullanılması, duyarlı lokusların belirlenmesinde daha faydalı olabilir.

İkiz çalışmalar

İkiz çalışmaları , genel olarak bozuklukların ve insan özelliklerinin kalıtsallığını belirlemede yardımcı bir araçtır . Tek yumurta ikizleri ( monozigotik veya MZ) ve çift yumurta ikizleri ( dizigotik veya DZ) arasındaki özelliklerin uyumunu belirlemeyi içerirler . İkiz çalışmalarının olası sorunları şunlardır: (1) monozigosite tanısındaki hatalar ve (2) DZ ikizlerinin sosyal çevre paylaşımının MZ ikizlerininkine eşdeğer olduğu varsayımı.

Genetik tutulum olmaksızın çevresel olarak neden olunan bir durum, MZ ikizleri için DZ ikizleri için bulunan uyumluluğa eşit bir uyum sağlayacaktır. Buna karşılık, kökeni tamamen genetik olan bir durum, ilgili genlerin sayısı ve asortitif çiftleşme gibi faktörlere bağlı olarak, teorik olarak MZ çiftleri için %100 ve DZ çiftleri için genellikle çok daha düşük bir uyum sağlar .

Herhangi bir genetik etkisi varsa çok az olduğu görünen bir duruma örnek olarak, MZ ve DZ çiftleri için sırasıyla %28'e karşı %27'lik bir uyum ile irritabl bağırsak sendromu (IBS) verilebilir . Son derece kalıtsal olan insan özelliklerine bir örnek , yaşa bağlı olarak MZ çiftleri için %98 ve DZ çiftleri için %7-49 uyum ile göz rengidir .

Tek yumurta ikizi çalışmaları, otizmin kalıtsallığını %36 ile %95,7 arasında bir aralıkta ortaya koydu ve genellikle aralığın üst ucunda bulunan daha geniş bir fenotip için uyum . Kardeşlerde ve çift yumurta ikizlerinde otizm uyumu %0 ile %23,5 arasında herhangi bir yerdedir. Bu, klasik otizm için %2-4 ve daha geniş bir spektrum için %10-20 daha olasıdır. Genel nüfus prevalansının %0,1 olduğu varsayıldığında, kardeşlerde klasik otizm riski genel popülasyonun 20 ila 40 katıdır.

Kayda değer ikiz çalışmaları, otizmin kalıtsallığına ışık tutmaya çalıştı.

1977'de küçük ölçekli bir çalışma, otizmin kalıtsallığını inceleyen türünün ilk örneğiydi. Her bir çiftte en az bir ikizin infantil otizm gösterdiği 10 DZ ve 11 MZ çifti içeriyordu. DZ ikizler için %0'a kıyasla MZ ikizlerde %36'lık bir uyum buldu. "Bilişsel anormalliklerin" uyumu MZ çiftlerinde %82 ve DZ çiftlerinde %10 idi. Otizm için uyumsuz 17 çiftin 12'sinde, bu durumla biyolojik bir tehlikenin ilişkili olduğuna inanılıyordu.

1979 tarihli bir vaka raporu, otizm için uyumlu bir çift tek yumurta ikizini tartıştı. İkizler, birinin kendiliğinden düzeldiği 4 yaşına kadar benzer şekilde gelişti. Nadiren nöbet geçiren diğer ikiz, otistik kaldı. Raporda, ikizlerin gelişiminde genetik faktörlerin "tüm önemli" olmadığı belirtildi.

1985 yılında, UCLA Genetik Araştırmalar Kaydı'na kayıtlı ikizler üzerinde yapılan bir çalışmada, 23 çift MZ ikizde otizm için %95,7 ve 17 DZ ikiz için %23,5 uyum bulundu.

1989'da yapılan bir çalışmada, İskandinav ülkeleri otizm vakaları için tarandı. On bir çift MZ ikiz ve 10 DZ ikiz incelendi. Otizm uyumu MZ çiftlerinde %91, DZ çiftlerinde %0 olarak bulundu. "Bilişsel bozukluk" için uyum sırasıyla %91 ve %30 idi. Otizm için uyumsuz olan çiftlerin çoğunda, otistik ikizde daha fazla perinatal stres vardı.

Bir İngiliz ikiz örneği 1995'te yeniden incelendi ve MZ ikizlerinde otizm için %60'lık bir uyum ve DZ için %0'lık bir uyum bulundu. Ayrıca, DZ için %10'a karşılık MZ'de daha geniş bir spektrum için %92 uyum buldu. Çalışma, "obstetrik tehlikelerin genellikle bağımsız etiyolojik faktörlerden ziyade genetik olarak etkilenen anormal gelişimin sonuçları olduğu" sonucuna varmıştır.

1999'da yapılan bir araştırma, genel nüfustaki çocuk ve ergenlerde sosyal bilişsel becerilere baktı. "Erkeklerde daha zayıf sosyal biliş" ve daha genç ikizlerde daha yüksek genetik etkiye sahip 0.68 kalıtım derecesi buldu.

2000 yılında, bir çalışma, genel popülasyondaki tek yumurta ikizlerinde karşılıklı sosyal davranışa baktı. MZ için %73, yani "yüksek derecede kalıtsal" ve DZ çiftleri için %37 uyum buldu.

2004 yılında yapılan bir araştırma, 16 MZ ikizini inceledi ve "kesin olarak tanımlanmış otizm" için %43.75'lik bir uyum buldu. Uyumsuz ikizler arasında nöroanatomik farklılıklar (uyumsuz serebellar beyaz ve gri madde hacimleri) bulundu. Özet, önceki çalışmalarda otistik olmayan ikizlerin %75'inin daha geniş fenotip gösterdiğini belirtiyor .

2004'te yapılan bir başka çalışmada, otizmin karakteristik semptomlarının (bozuk sosyal etkileşim, iletişim eksiklikleri ve tekrarlayan davranışlar) , 16 aileden oluşan bir örneklemde kardeşlere kıyasla monozigotik ikizler arasında semptomların varyansında azalma gösterip göstermediği incelendi. Çalışma, ikizlerde semptomların önemli ölçüde toplandığını gösterdi. Ayrıca, "otizmde görülen klinik özelliklerin düzeylerinin, esas olarak bağımsız genetik özelliklerin bir sonucu olabileceği" sonucuna varmıştır.

2006'da bir İngiliz ikiz çalışması, 3.400 çift ikizden oluşan büyük bir grupta otistik özellikler için yüksek kalıtsallık buldu.

2006 öncesi ikiz çalışmalarının bir eleştirmeni, bunların çok küçük olduğunu ve sonuçlarının genetik olmayan gerekçelerle makul bir şekilde açıklanabileceğini söyledi.

kardeş çalışmaları

Kardeşlerde otizm için %2,9 uyum ve otizmin "daha küçük bir varyantı" için %12,4 ile %20,4 arasında uyum bulan 99 otistik proband üzerinde yapılan bir çalışma.

Otistik çocukların 31 kardeşi, gelişimsel geriliği olan çocukların 32 kardeşi ve 32 kontrol üzerinde bir çalışma. Otistik çocukların kardeşlerinin bir grup olarak "üstün uzamsal ve sözel yayılma gösterdiklerini, ancak set değiştirme, planlama ve sözel akıcılık görevlerinde beklenenden daha büyük bir sayının kötü performans gösterdiğini" buldu.

2005'te Danimarka'da yapılan bir araştırma, "doğum yeri, ebeveynin doğum yeri, ebeveyn yaşı, ailede psikiyatrik bozukluk öyküsü ve baba kimliği dahil olmak üzere, otizmin bazı risk faktörlerini incelemek için Danimarka Psikiyatri Merkezi Kayıt Sisteminden ve Danimarka Sivil Kayıt Sisteminden alınan verilere" baktı. " Kabaca %0.08'lik bir genel yaygınlık oranı buldu. Otistik çocukların kardeşlerinde otizmin yaygınlığı %1,76 olarak bulundu. Asperger sendromlu veya YGB olan çocukların kardeşlerinde otizm prevalansı %1,04 olarak bulundu. Anneye bir psikiyatrik bozukluk teşhisi konmuşsa risk iki kat daha yüksekti. Çalışma ayrıca, "otizm riskinin, çocuğun doğum yerindeki artan şehirleşme derecesi ve artan baba yaşı, ancak anne yaşı ile ilişkili olduğunu" buldu.

2007'de yapılan bir araştırma, iki veya daha fazla otistik çocuğu olan 86 ailenin soyağacı içeren bir veri tabanına baktı ve üçüncü doğan erkek çocukların 42'sinin otistik semptomlar gösterdiğini buldu, bu da ebeveynlerin çocuklarına mutasyon geçirme şansının %50 olduğunu düşündürdü. . Matematiksel modeller, otistik vakaların yaklaşık %50'sinin spontan mutasyonlardan kaynaklandığını göstermektedir. En basit model, ebeveynin otizme neden olan önceden var olan bir mutasyonu taşıyıp taşımadığına bağlı olarak ebeveynleri iki risk sınıfına ayırmaktı; Otistik çocukların yaklaşık dörtte birinin ebeveynlerinden bir kopya numarası varyasyonu miras aldığını ileri sürdü .

Diğer aile çalışmaları

1994 yılında yapılan bir araştırma, Down sendromlu çocukların ebeveynlerini kontrol olarak kullanarak, otistik çocukların ebeveynlerinin kişiliklerine baktı . Standart testler kullanılarak, otistik çocukların ebeveynlerinin, çocukları otizmli olmayan ebeveynlere kıyasla "daha mesafeli, dokunaklı ve tepkisiz" oldukları bulundu.

1997'de yapılan bir araştırma, çoklu insidanslı otizmli ailelerde daha yüksek oranlarda sosyal ve iletişim eksiklikleri ve basmakalıp davranışlar buldu.

Otizmin fizikçi, mühendis ve bilim adamlarının ailelerinde daha sık görüldüğü bulundu. Otizmli çocukların babalarının %12,5'i ve dedelerinin (hem baba hem de anne) %21,2'si mühendis iken, diğer sendromlu çocukların babalarının %5'i ve büyükbabalarının %2,5'i mühendisti. Diğer çalışmalar da benzer sonuçlar vermiştir. Bu nitelikteki bulgular, "geek sendromu" teriminin türetilmesine yol açmıştır.

Otistik erkeklerin erkek kardeşleri ve ebeveynleri üzerinde 2001 yılında yapılan bir araştırma, fenotipi otizmle ilgili güncel bir bilişsel teori açısından inceledi . Çalışma, daha geniş otizm fenotipinin, bilgi işleme avantajları sağlayabilecek bir "bilişsel stil" (zayıf merkezi tutarlılık) içerebileceği olasılığını gündeme getirdi.

2005 yılında yapılan bir araştırma, otistik bireylerde tekrarlayan davranışlar ile ebeveynlerdeki obsesif-kompulsif davranışlar arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bir başka 2005 çalışması, genel popülasyondaki eşik altı otistik özelliklere odaklandı. Ebeveynler ve çocukları ve eşler arasındaki sosyal bozulma veya yeterlilik için korelasyonun yaklaşık 0,4 olduğunu buldu.

2005 tarihli bir rapor , DSM-IV kriterlerine göre teşhis edilen Asperger sendromlu (AS) 58 deneğin aile psikiyatrik geçmişini incelemiştir . Üç (%5) AS ile birinci derece akrabaları vardı. Dokuzunun (%19) ailesinde şizofreni öyküsü vardı . Otuz beşinin (%60) ailesinde depresyon öyküsü vardı . 64 kardeşten 4'üne (%6,25) AS tanısı kondu.

Eşleştirme riski

Eşleştirme sürecinin kendisinin, muhtemelen perinatal faktörlere bağlı olarak, otizm gelişiminde bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür. Ancak, üç büyük ölçekli epidemiyolojik çalışma bu fikri çürütmüştür.

Önerilen modeller

İkiz ve aile çalışmaları, otizmin oldukça kalıtsal bir durum olduğunu gösteriyor, ancak araştırmacılar için birçok soru bıraktılar.

• Tek yumurta ikizi uyumu yüksekken, çift yumurta ikizi uyumu neden bu kadar düşük?
• Otistik çocukların ebeveynleri neden genellikle otistik değildir?
• Tek yumurta ikizlerinde %100 uyum bulunamamasında hangi faktörler rol oynayabilir?
• Derin zihinsel engellilik , genotipin bir özelliği mi yoksa tamamen bağımsız bir şey mi?

İlk iki soruya ilişkin ipuçları, otizmli bireylerin en az %30'unun babanın sperminde veya annenin yumurtasında meydana gelen ve beyin gelişimi için önemli olan genleri bozan spontan de novo mutasyonlara sahip olduğunu gösteren çalışmalardan gelmektedir. aile öyküsü olmayan aileler. Tek yumurta ikizleri arasındaki uyum iki nedenden dolayı tam olarak %100 değildir, çünkü bu mutasyonların değişken ' ifadeleri ' vardır ve etkileri tesadüfi etkiler, epigenetik ve çevresel faktörler nedeniyle farklı şekilde tezahür eder. Ayrıca spontan mutasyonlar, gebe kaldıktan sonra diğer ikizde değil, spesifik olarak bir ikizde meydana gelebilir. Zihinsel engellilik geliştirme olasılığı, gen veya mutasyonun beyin gelişimi üzerindeki etkisinin önemine ve ayrıca bir mutasyonun meydana geldiği genetik ve çevresel arka plana bağlıdır. Otizmden etkilenen birden fazla bireyde aynı mutasyonların tekrarlaması, Brandler ve Sebat'ın otizm spektrumunun birçok farklı genetik bozukluğun niceliğine bölündüğünü öne sürmesine yol açtı.

tek genler

Tek bir çocuğun etkilendiği ve aile öyküsünün veya etkilenen kardeşlerin olmadığı otizm vakalarının en cimri açıklaması, bir veya birden fazla geni etkileyen tek bir spontan mutasyonun önemli bir katkıda bulunan faktör olmasıdır. Onlarca bireysel gen veya mutasyon kesin olarak tanımlanmış ve Simons Foundation Otizm Araştırma Girişimi tarafından kataloglanmıştır. Tek bir gen veya lokustaki nadir veya de novo mutasyondan kaynaklanan otizm örnekleri arasında nörogelişimsel bozukluklar frajil X sendromu , 22q13 delesyon sendromu ve 16p11.2 delesyon sendromu yer alır.

Bu mutasyonların kendileri, klinik sonuçlarda önemli değişkenlik ile karakterize edilir ve tipik olarak sadece bir mutasyon taşıyıcısı alt kümesi, otizm kriterlerini karşılar. Örneğin, 16p11.2 silinmesinin taşıyıcıları, silmeyi taşımayan birinci derece akrabalarından 32 puan daha düşük ortalama IQ'ya sahiptir, ancak yalnızca %20'si zihinsel engellilik IQ eşiğinin 70'in altındadır ve yalnızca %20'si vardır. otizm. Yaklaşık %85'inde otizm, DEHB , anksiyete bozuklukları, duygudurum bozuklukları, kaba motor gecikme ve epilepsi dahil olmak üzere nöro-davranışsal bir tanı bulunurken, %15'inde herhangi bir tanı yoktur. Bu nörodavranışsal fenotiplerin yanı sıra, 16p11.2 delesyonları/duplikasyonları makrosefali/mikrosefali, vücut ağırlığı regülasyonu ve özellikle duplikasyon şizofreni ile ilişkilendirilmiştir. Otizm veya şizofreni ile ilişkili mutasyonları taşıyan kontroller, nörogelişimsel vakalara ve popülasyon kontrollerine kıyasla tipik olarak orta düzeyde bilişsel fenotipler veya doğurganlık gösterir. Bu nedenle, tek bir mutasyon, diğer genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak birden fazla farklı etkiye sahip olabilir.

çoklu gen etkileşimleri

Bu modelde otizm genellikle genlerin ortak, işlevsel varyantlarının bir kombinasyonundan kaynaklanır. Her gen, otizm riskini artırmada nispeten küçük bir etkiye katkıda bulunur. Bu modelde, tek bir gen, sosyal davranış gibi otizmin herhangi bir temel semptomunu doğrudan düzenlemez. Bunun yerine, her gen, hücresel bir süreci bozan bir proteini kodlar ve bu bozulmaların kombinasyonu, muhtemelen çevresel etkilerle birlikte, sinaps oluşumu gibi temel gelişim süreçlerini etkiler . Örneğin, bir model, birçok mutasyonun MET ve diğer reseptör tirozin kinazları etkilemesidir , bu da ERK ve PI3K sinyallemesinin bozulmasında birleşir .

İki aile tipi

Bu modelde çoğu aile iki türe ayrılır: çoğunlukta, oğulların otizm riski düşüktür, ancak küçük bir azınlıkta riskleri %50'ye yakındır. Düşük riskli ailelerde, sporadik otizm esas olarak kızlarda zayıf penetrasyonlu ve erkek çocuklarda yüksek penetrasyonlu spontan mutasyondan kaynaklanır . Yüksek riskli aileler, yeni bir nedensel mutasyon taşıyan ancak etkilenmeyen ve baskın mutasyonu torunlara aktaran (çoğunlukla kadın) çocuklardan gelir.

epigenetik

Otizmin birkaç epigenetik modeli önerilmiştir. Bunlar, epigenetik mutasyonlardan kaynaklanan frajil X sendromu ve epigenetik düzenleme faktörlerini içeren Rett sendromu olan bireylerde otizmin ortaya çıkması ile öne sürülmektedir. Bir epigenetik model, standart genetik tarama stratejilerinin otizmde neden bu kadar zorluk çektiğini açıklamaya yardımcı olabilir.

genomik damgalama

Genomik damgalama modelleri önerilmiştir; güçlü yönlerinden biri, OSB'deki yüksek erkek-kadın oranını açıklıyor. Bir hipotez, otizmin bir anlamda şizofreni ve diğer psikotik spektrum koşullarının taban tabana zıt olduğu , genomik damgalamadaki değişikliklerin bu iki koşulun gelişimine aracılık etmeye yardımcı olduğu ve ASD'nin baba tarafından ifade edilen genlerin artan etkilerini içerdiğidir. beyinde aşırı büyüme, oysa şizofreni anne tarafından eksprese edilen genleri ve çalıları içerir.

Çevresel etkileşimler

Otizmin genetik faktörleri otizm riskinin çoğunu açıklasa da tamamını açıklamaz. Yaygın bir hipotez, otizmin genetik bir yatkınlık ile erken bir çevresel hakaretin etkileşiminden kaynaklandığıdır. Kalan riski ele almak için çevresel faktörlere dayanan çeşitli teoriler önerilmiştir. Bu teorilerden bazıları, doğum kusurlarına neden olan etkenler gibi doğum öncesi çevresel faktörlere odaklanır; diğerleri, çocukların diyetleri gibi doğumdan sonra çevreye odaklanır. Otizm riskiyle ilgili bilinen tüm teratojenler ( doğum kusurlarına neden olan ajanlar ), gebe kaldıktan sonraki ilk sekiz hafta boyunca etki ediyor gibi görünmektedir , bu da otizmin gelişimin çok erken döneminde ortaya çıktığının güçlü bir kanıtıdır. Diğer çevresel nedenlere ilişkin kanıtlar anekdot niteliğinde olmasına ve güvenilir çalışmalarla doğrulanmamasına rağmen, kapsamlı araştırmalar devam etmektedir.

aday gen lokusları

Bilinen genetik sendromlar, mutasyonlar ve metabolik hastalıklar, otizm vakalarının %20'sinden sorumludur. Bir dizi alelin otizm fenotipiyle güçlü bir bağlantısı olduğu gösterilmiştir . Çoğu durumda, bazı çalışmalar hiçbir bağlantı göstermediği için bulgular yetersizdir. Şimdiye kadar bağlantılı aleller , otizm fenotipi olarak ortaya çıkan çok sayıda genotip olduğu iddiasını güçlü bir şekilde desteklemektedir . Otizmle ilişkili alellerin en azından bazıları genel popülasyonda oldukça yaygındır, bu da onların nadir patojenik mutasyonlar olmadığını gösterir. Bu aynı zamanda otizmin etiyolojisinde yer alan tüm nadir alel kombinasyonlarını tanımlamada bazı zorluklar sunar .

2008 yılında yapılan bir araştırma, otizmle bağlantılı genleri diğer nörolojik hastalıklarınkilerle karşılaştırdı ve bilinen otizm genlerinin yarısından fazlasının diğer bozukluklarla ilişkili olduğunu buldu, bu da diğer bozuklukların otizmle moleküler mekanizmaları paylaşabileceğini düşündürdü.

Öncelik

Gen	OMİM /#	yer	Açıklama
CDH9 , CDH10		5p14.1	2009'da yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması çifti, CDH10 (cadherin 10) ve CDH9 (cadherin 9) arasındaki intergenik bir bölgede otizm ile altı tek nükleotid polimorfizmi arasında bir ilişki buldu. Bu genler, nöronal hücre yapışma moleküllerini kodlayarak bu molekülleri otizm mekanizmasına dahil eder.
CDH8		16q21	Aile temelli bir çalışma , etkilenen üç çocuktan üçüne ve etkilenmeyen dört kardeşten sıfıra bulaşan bir CDH8 silinmesini tanımladı . CDH8'in rolü için daha fazla kanıt, etkilenen bir çocukta geni bozan spontan bir 1.52 megabaz inversiyonundan gelir.
MAPK3		16p11.2	2008'de yapılan bir çalışmada, otizmli kişilerin yaklaşık %1'inde bu kromozomda 593 kb'lik bir de novo silinmesi gözlemlendi ve benzer şekilde bölgenin karşılıklı kopyalanması için. 2008'de yapılan bir başka çalışmada da bu lokusta ASD ile ilişkili tekrarlar ve silmeler bulundu. Bu gen , sinyalleri hücre yüzeylerinden iç kısımlara ileten hücre içi sinyal yollarının merkezi elemanları olan mitojenle aktive olan protein kinazların hücre dışı sinyal regüle kinaz alt ailesinden biri olan ERK1'i kodlar . Otistik çocukların %1'inin, ERK1 genini kapsayan 16. kromozom bölgesinde ya bir kayıp ya da duplikasyona sahip olduğu bulunmuştur. Bu yolda benzer bir rahatsızlık , bazı otizm vakalarında da bulunabilen kranyo-yüz gelişim bozuklukları ile karakterize edilen nöro-kardiyo-yüz-kutanöz sendromlarda (NCFC) da bulunur.
SERT ( SLC6A4 )		17q11.2	Bu gen lokusu, katı kompulsif davranışlarla ilişkilendirilmiştir. Dikkat çekici bir şekilde, depresyonla da ilişkilendirilmiştir , ancak diğer çalışmalar hiçbir bağlantı bulamamış olsa da, yalnızca sosyal sıkıntıların bir sonucu olarak ortaya çıkmıştır. Sadece etkilenen erkeklerin olduğu ailelerde önemli bağlantı gösterilmiştir. Araştırmacılar ayrıca genin hiperserotonemiye katkıda bulunduğunu öne sürmüşlerdir . Ancak, aile ve toplum temelli çalışmaların 2008 tarihli bir meta-analizi, otizm ile ne promotör ekleme/silme ( 5-HTTLPR ) ne de intron 2 VNTR (STin2 VNTR) polimorfizmleri arasında önemli bir genel ilişki bulamamıştır.
CACNA1G		17q21.33	Bu geni içeren bir aralık içindeki belirteçler, yerel olarak anlamlı düzeyde ASD ile ilişkilidir. Bölge muhtemelen ASD için genetik riske katkıda bulunan çok sayıda nadir ve yaygın alelin bir kombinasyonunu barındırıyor.
GABRB3 , GABRA4		çoklu	GABA , insan beyninin birincil inhibitör nörotransmitteridir . Ma et al. (2005), GABRA4'ün otizm etiyolojisinde yer aldığı ve GABRB1 ile etkileşim yoluyla potansiyel olarak otizm riskini artırdığı sonucuna varmıştır. GABRB3 geni ile ilişkili olduğu düşünülmektedir savant becerileri. GABRB3 gen eksikliği olan fare, bir ASD modeli olarak önerilmiştir.
EN2		7q36.2	Engrailed 2'nin serebellar gelişim ile ilişkili olduğuna inanılıyor . Benayed et al. . (2005), bu genin OSB vakalarının %40'ına, yani genel popülasyonun yaygınlığının yaklaşık iki katı kadarına katkıda bulunduğunu tahmin etmektedir. Ancak en az bir çalışma hiçbir ilişki bulamadı.
?		3q25-27	Bir dizi çalışma, bu lokusla otizm ve Asperger sendromu arasında önemli bir bağlantı olduğunu göstermiştir . En belirgin belirteçler D3S3715 ve D3S3037 civarındadır.
RELN		7q21-q36	Yetişkinlerde, Reelin glikoproteininin hafıza oluşumu, sinir iletimi ve sinaptik plastisite ile ilgili olduğuna inanılmaktadır. Bir dizi çalışma, REELIN geni ile otizm arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir, ancak birkaç çalışma, bağlantı bulgularını kopyalayamamıştır.
SLC25A12		2q31	Bu gen mitokondriyal aspartat / glutamat taşıyıcısını (AGC1) kodlar . Bazı çalışmalarda otizmle önemli bir bağlantısı olduğu bulundu, ancak bağlantı diğerlerinde tekrarlanmadı ve 2007'de yapılan bir çalışmada otizmde herhangi bir mitokondriyal haplogrup ilişkisine dair ikna edici bir kanıt bulunamadı .
HOXA1 ve HOXB1		çoklu	HOX genleri ile embriyonik beyin sapının gelişimi arasında bir bağlantı bulundu. Özellikle, transgenik 'nakavt' farelerdeki iki gen, HOXA1 ve HOXB1, söz konusu farelerin genomlarında bu genler olmayacak şekilde tasarlanmış, normdan çok spesifik beyin sapı gelişimsel farklılıkları sergilemiştir; Tanı konmuş bir otistik hastadan kaynaklanan bir insan beyin sapında keşfedilen beyin sapı farklılıkları. Conciatori ve ark. . (2004), artan baş çevresi ile HOXA1 arasında bir ilişki buldu. Bir dizi çalışma otizm ile hiçbir ilişki bulamadı. HOXA1 geninin tek allelik varyantlarının, artık otistik spektrum koşullarıyla ilişkili embriyodaki gelişim olaylarını tetiklemek için tek başına yetersiz olma olasılığı devam etmektedir. Tischfield et al. . HOXA1'in çok çeşitli gelişim mekanizmalarına dahil olduğunu öne süren bir makale yayınladı, özellikle HOXA1'in çoklu alelik varyantlarını içeren bir model, ilgili kalıtım mekanizmaları hakkında faydalı bilgiler sağlayabilir. Ek olarak, Ingram ve ark. . bu arenada ek olasılıklar üzerinde durdu. Transgenik fare çalışmaları, sorunu karmaşıklaştıran HOX genleri arasında yayılmış fazlalık olduğunu ve bu genler arasındaki karmaşık etkileşimlerin, gerekli kombinasyonları miras alan bir kişinin otistik bir spektrum durumu gösterip göstermediğini belirlemede rol oynayabileceğini göstermektedir - mutasyonları olan transgenik fareler. hem HOXA1 hem de HOXB1, genlerden sadece birinin korunmuş 'norm'dan farklı olduğu durumlardan çok daha derin gelişimsel anomaliler sergiler. Rodier'in orijinal çalışmasında, teratojenlerin ek bir rol oynadığı ve bir dizi teratojenin bu genler tarafından kontrol edilen mekanizmalarla olumsuz bir şekilde etkileşime girme olasılığının açık kaldığı düşünülmektedir (bu, bilinen bir teratojen olan valproik asit kullanılarak zaten gösterilmiştir, fare modelinde).
PRKCB1		16p11.2	Philippi et al. (2005) bu gen ile otizm arasında güçlü bir ilişki buldu. Bu, çoğaltılması gereken yeni bir bulgudur.
TAOK2		16p11.2	Richter et al. (2018), bu gen ile otizm arasında güçlü bir ilişki buldu.
MECP2	300496 , AUTSX3		Bu gendeki mutasyonlar, otizm spektrum bozukluklarına ve ilgili doğum sonrası nörogelişimsel bozukluklara yol açabilir.
UBE3A		15q11.2–q13	Maternal olarak eksprese edilen damgalanmış gen UBE3A, Angelman sendromu ile ilişkilendirilmiştir . MeCP2 eksikliği, bazı çalışmalarda UBE3A ekspresyonunun azalmasına neden olur.
SHANK3 (ProSAP2)		22q13	SHANK3 ( ProSAP2 olarak da adlandırılır) olarak adlandırılan gen , sinaptik sonrası dendritik dikenlerdeki nörotransmitter reseptörlerinin yapısal organizasyonunu düzenler ve onu sinir hücresi iletişimi için çok önemli olan kimyasal bağlanmada kilit bir unsur haline getirir. SHANK3 ayrıca kromozom 22q13'ün (yani Kromozom 22'nin belirli bir bölümü) ve nöroligin proteinlerinin bağlayıcı bir ortağıdır ; Otizm spektrum bozukluğu olan bazı kişilerde SHANK3, 22q13 (yani Kromozom 22'nin belirli bir bölümü) ve nöroliginleri kodlayan genlerin delesyonları ve mutasyonları bulunmuştur. SHANK3 genindeki mutasyonlar, otizm spektrum bozuklukları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. SHANK3 geni yeterli üst (bir çocuk geçirilir değilse haploinsufficiency ), muhtemelen etkileşmektedir SHANK3 ile başka bir gen, 22q13, henüz ilişkili ciddi nörolojik değişiklikler olacaktır. Birinin değiştirilmesi veya silinmesi, diğerindeki değişiklikleri etkileyecektir. 22q13 kromozomu üzerindeki bir genin tek bir kopyasının silinmesi, küresel gelişimsel gecikme, ciddi şekilde gecikmiş konuşma veya sosyal iletişim bozuklukları ve orta ila derin bilişsel yetenek gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Davranış, "otistik benzeri" olarak tanımlanır ve ağrıya ve alışılmış çiğneme veya ağızdan konuşmaya karşı yüksek tolerans içerir (ayrıca bkz . 22q13 delesyon sendromu ). Bu, sinir hücreleri arasındaki sinyal iletiminin 22q13'ün yokluğunda değişmesi gerçeğiyle bağlantılı görünüyor. SHANK3 proteinleri ayrıca beynin sinapslarındaki nöroliginlerle etkileşime girerek, genetik düzeyde ve ötesindeki değişikliklerin yaygın etkilerini daha da karmaşık hale getirir.
NLGN3	300425 , AUTSX1	Xq13	Neuroligin, sinaptik membranlara bağlanan bir hücre yüzeyi proteinidir ( asetilkolinesteraz ve diğer esterazlarla homolog ) . Nöroliginler, sinir hücresi mesajlarını iletme (uyarıcı) ve bu iletimleri durdurma (inhibitör) işlevi gören postsinaptik zarları düzenler; Bu sayede nöroliginler, sinir hücreleri arasında sinyal geçişlerinin sağlanmasına yardımcı olur. Nöroliginler ayrıca sinapsların olgunlaşmasını düzenler ve sinaptik zar üzerinde yeterli reseptör proteini olmasını sağlar. Bir nöroligin-3 mutasyonuna sahip fareler, zayıf sosyal beceriler, ancak yüksek zeka sergilerler. Otizmli tüm bireylerde bulunmasa da, bu mutasyonlar, spektrum bozukluklarının bazı genetik bileşenlerini gösterme potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, 2008 yılında yapılan bir çalışmada, nöroligin-3 ve nöroligin-4x'in yüksek işlevli ASD'ye dahil olduğuna dair hiçbir kanıt bulunamadı.
TANIŞMAK		7q31	Beyin gelişimi, bağışıklık sisteminin düzenlenmesi ve gastrointestinal sistemin onarımı ile bağlantılı MET geni (MET reseptör tirozin kinaz geni ) otizmle ilişkilendirilmiştir. Bu MET geni , bir hücrenin iç mekanizmasını açan sinyalleri ileten bir proteini kodlar . Reseptörün sinyalizasyonunu bozmak, nöron göçüne müdahale eder ve serebral kortekste nöronal büyümeyi bozar ve benzer şekilde serebellumu küçültür - otizmde de görülen anormallikler. Ayrıca kanser metastazları gibi hem normal hem de anormal gelişimde anahtar rol oynadığı bilinmektedir . Otizmli çocuklar arasında genin daha az aktif hale gelmesine neden olan bir mutasyonun yaygın olduğu bulunmuştur. MET genindeki mutasyon açıkça otizm riskini 2.27 kat artırmaktadır.
NRXN1		2q32	Şubat 2007'de, Otizm Genom Projesi'ndeki (50 kurumda 137 bilim insanından oluşan uluslararası bir araştırma ekibi) araştırmacılar, bazı otizm vakalarının nedeni olarak neurexin 1 adlı bir beyin gelişimi geninin anormalliklerinde olası sonuçları bildirdiler. O zamanlar otizm araştırmalarında yürütülen en büyük ölçekli genom taraması olan 1.181 aileden DNA üzerinde bağlantı analizi yapıldı . Çalışmanın amacı, otizme yatkınlık genleriyle bağlantılı genomdaki bölgeleri bulmak için otizme dahil olan spesifik beyin hücrelerini bulmaktı . Araştırmanın odak noktası, kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler), genlerin fazla veya eksik kısımlarıydı. Her insan aslında her bir ebeveynden gelen genlerin tam bir kopyasına sahip değildir. Ayrıca her insanda bir veya daha fazla genin ara sıra birden fazla kopyası vardır veya bazı genler tamamen eksiktir. Araştırma ekibi, DNA'yı taradıklarında CNV'leri bulmaya çalıştı. Neurexin 1, sinir hücreleri ( nöronlar ) arasındaki iletişimde yer alabilecek genlerden biridir . Neurexin 1 ve onun gibi diğer genler, beynin hücreden hücreye nasıl bağlandığını belirlemede ve sinir hücreleri arasındaki kimyasal bilgi iletiminde çok önemlidir. Bu genler, özellikle beyin gelişiminin çok erken dönemlerinde, ya rahimde ya da yaşamın ilk aylarında ya da birkaç yılında aktiftir. Bazı ailelerde otistik çocuklarında neurexin 1 geninin yalnızca bir kopyası vardı. Başka bir olası genetik etkiyi bulmanın yanı sıra (bulgular istatistiksel olarak önemsizdi), araştırma aynı zamanda otizmin birçok genetik varyasyon içerdiği teorisini de güçlendirdi. 2008'de yapılan bir araştırma, neurexin 1 genini ASD'li iki bağımsız denekte suçladı ve gendeki ince değişikliklerin ASD'ye yatkınlığa katkıda bulunabileceğini öne sürdü. Etkilenmemiş bir annede spontan olarak meydana gelen bir Neurexin 1 delesyonu gözlemlendi ve etkilenen bir çocuğa geçti, bu da mutasyonun eksik penetrasyona sahip olduğunu düşündürdü .
CNTNAP2		7q35-q36	2008'de yapılan çok sayıda araştırma , neurexin süper ailesinin bir üyesi olan CNTNAP2 geninde otizme katkıda bulunduğunu gösteren bir dizi fonksiyonel varyant tanımladı .
FOXP2		7q31	FOXP2 geni ilgi çekiyor çünkü gelişimsel dil ve konuşma eksiklikleri ile ilişkili olduğu biliniyor. 2008'de yapılan bir araştırma, FOXP2'nin CNTNAP2'ye bağlandığını ve aşağı regüle ettiğini ve FOXP2-CNTNAP2 yolunun, bozulmuş dil içeren farklı sendromları birbirine bağladığını buldu.
GSTP1		11q13	2007'de yapılan bir çalışma, glutatyon S- transferaz P1 geninin ( GSTP1 ) GSTP1*A haplotipinin hamilelik sırasında annede etki ettiğini ve çocukta otizm olasılığını artırdığını ileri sürmüştür.
PRL , PRLR , OXTR		çoklu	2014 yılında yapılan bir meta-analiz, otizm ile OXTR genindeki birkaç tek nükleotid polimorfizmi arasında önemli ilişkiler buldu.

Diğerleri

Bakılması gereken veya umut verici olduğu gösterilen çok sayıda başka aday lokus vardır. Birçok kromozom boyunca belirteçleri tanımlayan birkaç genom çapında tarama yapılmıştır .

İncelenen birkaç lokus örneği, 17q21 bölgesi, 3p24-26 lokusu, PTEN, 15q11.2–q13 ve 22q11.2 alanındaki silmedir .

Ortak ataya ve otizm insidansına sahip soyağaçlarında homozigotluk haritalaması yakın zamanda şu aday genleri kapsadı : PCDH10 , DIA1 (önceden C3ORF58 olarak biliniyordu ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A ve RNF8 . Bu genlerin birçoğu, nöronal aktivite tarafından düzenlendiği bilinen transkripsiyon faktörlerinden biri olan MEF2'nin hedefleri gibi göründü ve kendisi de yakın zamanda otizmle ilişkili bir bozukluk aday geni olarak dahil edildi.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• Otizm Genetik Kaynak Değişimi (AGRE) - 'otizm için dünyanın ilk ortak gen bankası'