GABRB2 - GABRB2
GABA, beta-2 alt biriminin bir proteini insanlarda GABRB2 ile kodlanan bu gen . İyonotropik GABAA reseptörlerini oluşturmak için diğer alt birimlerle birleşir. GABA (γ-aminobütirik asit) sistemi beyindeki ana inhibitör sistemdir ve baskın GABAA reseptör alt tipi, tüm hastaların %43'ünü oluşturan 2:2:1 stokiyometrisine sahip α1, β2 ve γ2 alt birimlerinden oluşur. GABAA reseptörleri. GABRB2 geninin alternatif eklenmesi, en az dört izoforma, yani. β2-uzun (β2L) ve β2-kısa (β2S, β2S1 ve β2S2). Alternatif olarak eklenmiş varyantlar, benzer ancak özdeş olmayan elektrofizyolojik özellikler sergiledi. GABRB2, pozitif seçime tabi tutulur ve hem alternatif bir ekleme hem de bir rekombinasyon etkin noktası olarak bilinir; damgalama ve gen ve promotör metilasyonu dahil olmak üzere epigenetik düzenleme yoluyla düzenlenir GABRB2, bir dizi nöropsikiyatrik bozuklukla ilişkilendirilmiştir ve kanserde değişmiş ekspresyon sergilediği bulunmuştur.
Yapı
GABRB2, GABAA reseptörü beta-2 alt birimini kodlar. Gri maddede baskınlık ile beyinde yüksek oranda ifade edilir. İnsanlarda, 260 kb'den fazla yayılan 11 ekzon ve 10 intron ve ekson 1'in yukarısında 1000 bp ile 689 bp aşağısında değişen bir promotör bölgesi ile 5q34 kromozomu üzerinde bulunur. Gen ürününün alternatif olarak eklenmesi en az dört izoform verir. , bkz. β2-uzun (β2L), β2-kısa (β2S) ve iki ek kısa izoformu β2S1 ve β2S2. Sırasıyla 512, 474, 313 ve 372 amino asitten oluşan bu izoformlar, farklı elektrofizyolojik özellikler gösterir. Farelerde, kromozom 11A5 üzerindeki karşılık gelen Gabrb2 geni 12 ekson ve 11 intron içerir ve alternatif birleştirmeden iki izoformu β2L ve β2S sırasıyla 512 ve 474 amino asitten oluşur. β-2 alt birimi, Cys-loop süper ailesine ait olan ligand kapılı klorür GABAA reseptörlerinin bir bileşenidir. Bu ailenin tüm alt birimleri gibi, 13 amino asitlik bir Cys-döngüsü içeren hücre dışı bir N-terminal alanından, TM3 ve TM4 arasında büyük bir hücre içi döngüye sahip dört zar kapsayan alandan (TM1-4) ve hücre dışı bir C'den oluşur. -terminal etki alanı. Çeşitli ailelerden beş alt birim (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3) birleşerek heteropentamerik GABAA reseptörünü oluşturur. Her alt birimden TM2, reseptörün iyon gözenek oluşumuna katılır ve α2β2γ2, beyindeki tüm GABAA reseptörlerinin %43'ünü oluşturan ana alt tiptir.
Düzenleme
Fosforilasyon, GABAA reseptör fonksiyonunun modülasyonu için önemli bir mekanizmadır. GABRB2, sadece β2L tarafından eksprese edilen, ekson 10 içindeki bir kalmodulin bağımlı protein kinaz II için bir konsensüs sekansı içerir. Sonuç olarak, tekrarlayan stimülasyon üzerine, β2L izoformu içeren GABAA reseptörleri, kısa izoformları içerenlere göre tükenmeye karşı daha savunmasızdır. Buna göre, ATP tükenmesi, GABAA reseptörlerinin β2 yoluyla yıkılması nedeniyle GABAerjik sistemin engelleyici iletimini azaltır. β2L'nin varlığının neden olduğu bu yıkım, enerji yoksunluğu karşısında avlanma ve yiyecek toplama gibi hayatta kalmayı destekleyen faaliyetlerin daha iyi korunmasına yol açacağından, daha kısa izoformlara göre evrimsel bir avantaj olarak seçilebilir. Çok sayıda kanıt dizisi, GABRB2 gen ekspresyonunun metilasyon ve damgalama yoluyla epigenetik düzenlenmesini doğruladı. GABRB2 mRNA ekspresyon seviyesi, germ hattı genotiplerine ve imprinting işlemine göre ebeveynin cinsiyetine göre değişiklik göstermiştir.
İşlev
GABRB2, ana rolünü oynadığı beyinde yüksek oranda ifade edilir. Olgunlaşmamış beyinde, GABAA reseptörleri, sinaptogenez, nörojenez ve glutamaterjik sistemin oluşumu için önemli olan uyarıcı iletimde yer alır. Olgun beyinde, GABAA reseptörleri, hipereksitabiliteyi önleyen, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin stres tepkisini düzenleyen β2 alt birimleriyle birlikte geleneksel inhibitör rollerini yerine getirirler. talamus. Ayrıca, GABRB2, bilişsel işlev, enerji düzenlemesi, zaman algısı ve olgun kulakta efferent sinaptik terminallerin bakımı ile ilişkilidir.
Klinik önemi
GABRB2, bir dizi nöropsikiyatrik bozuklukla ve tümörlü ve tümörlü olmayan dokular arasındaki farklı gen ekspresyonunun görüntülenmesiyle ilişkilidir.
Psikolojik bozukluklar
Şizofreni
GABRB2'deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ilk olarak Han Çincesinde şizofreni (SCZ) ile ilişkilendirildi ve daha sonra Alman, Portekiz ve Japon SCZ hastaları için doğrulandı. Ayrıca, bunların önemli ilişkileri şizofreniklerde bilişsel işlev, psikoz ve nöroleptik kaynaklı geç diskineziye kadar genişletilmiştir. GABRB2'deki tekrarlayan kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) benzer şekilde şizofreni ile ilişkiliydi. GABRB2 ekspresyonu, genotipte ve yaşa bağlı şekillerde azalmıştır, şizofreniklerde azalmış β2L/β2S oranları, reseptör fonksiyonunun enerji durumuna yanıtının kilit bir belirleyicisi olarak hizmet eder. Metilasyon ve damgalama ile ifadesinin düzenlenmesi ve ayrıca β2-alt biriminin N-glikosilasyonu SCZ'de değiştirildi. GABRB2'nin hem bir rekombinasyon sıcak noktası olması hem de pozitif seçime tabi olması, SCZ'nin yaygın olarak ortaya çıkmasında önemli bir faktör olabilir. Gabrb2 nakavt fareler, antipsikotik risperidon tarafından iyileştirilen prepuls inhibisyon eksikliği ve antisosyal davranış dahil olmak üzere şizofreni benzeri davranışlar sergilediler ve bu, GABRB2'nin SCZ etiyolojisinde anahtar genetik faktörü temsil ettiği postmortem SCZ beyinlerine dayanan öneriyi güçlü bir şekilde desteklemektedir.
Diğer psikiyatrik bozukluklar
GABRB2, SCZ'de gözlemlenenden daha zayıf olan GABRB2 mRNA seviyelerinde genotipe bağlı bir azalma ile bipolar bozukluk ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Majör depresif bozuklukta, hastaların postmortem beyinlerinde GABAA alt birim genlerinin ekspresyonu değişmiş ve GABRB2 ekspresyonu anterior singulat kortekste önemli ölçüde azalmıştır. GABRB2'nin ifadesi, internet oyun bozukluğu grubunda önemli ölçüde arttı ve GABRB2, dolaşan iki mikroRNA için aşağı akış hedefiydi, yani. hsa-miR-26b-5p ve hsa-miR-652-3p, bu deneklerde önemli ölçüde aşağı regüle edilmiştir. GABAerjik sistemin adet öncesi disforik bozukluğun (PMDD) fizyopatolojisinde bir faktör olduğu öne sürülmüştür. PMDD hastalarının beyninde GABA seviyeleri değişmiştir. GABRB2'deki yüksek oranda tekrarlayan iki kopya numarası varyasyonu, Çinli ve Alman hastalarda PMDD ile ilişkilendirildi ve böylece PMDD'nin karmaşık psikolojik semptomlarının bir kısmının olası bir açıklamasını sağladı.
Uyuşturucu bağımlısı
GABRB2'deki SNP'ler, Güneybatı Yerli Amerikalılar, Fin, İskoç ve Sidney popülasyonlarında alkol bağımlılığı ve tüketimi ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Kronik alkol uygulaması, bir sıçan modelinde Gabrb2 ekspresyonunda bir artışa neden oldu. ve uyku süresi Gabrb2 nakavt farelerde azaldı. GABRB2'deki SNP'ler, Afrikalı Amerikalı deneklerde eroin bağımlılığı ile önemli ölçüde ilişkiliydi. GABRB2'deki haplotipler, Çin popülasyonunda eroin bağımlılığı ile önemli bir ilişki sağladı.
nörolojik bozukluklar
Epilepsi
GABRB2'deki çok sayıda de novo mutasyon, infantil ve erken çocukluk dönemi epileptik ensefalopatisi (IECEE) ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, GABRB2'deki SNP'ler, Kuzey Hindistan popülasyonunda epilepsi ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Ayrıca, Gabrb2 nakavt fareler, GABRB2'nin epilepsi etiyolojisine katkısını daha da doğrulayan odyojenik epilepsi sergiledi.
Otizm spektrum bozukluğu
GABAA reseptörlerinin yoğunluğu, otistik beyinlerde önemli bir azalma gösterdi. ve GABRB2'deki SNP'ler, otizm ile önemli ölçüde ilişkiliydi. GABRB2 genindeki de novo patojenik mutasyonlar, Rett sendromunun fizyopatolojisine katkıda bulunur. β2 alt birim mRNA ekspresyon seviyesi, Rett sendromunun bir fare modelinde önemli bir yukarı regülasyona tabi tutulmuştur.
Nörodejeneratif bozukluklar
Alzheimer hastalığında (AH) GABergic sisteminde eksiklikler ve GABA seviyelerinde azalma bildirilmiştir. GABRB2'ye yakın bir SNP, AD ile ilişkilendirildi. GABRB2'deki iki SNP, frontotemporal demans (FTD) riski ile önemli ölçüde ilişkiliydi ve GABRB2, hücresel bir FTD sisteminde ve bir fare tauopati modelinde aşağı regüle edildi.
Yengeç Burcu
GABRB2'yi içeren genomik sınıflandırıcılar, kötü huylu ve iyi huylu nodülleri doğru bir şekilde ayırt edebilir. ve GABRB2 tek başına veya diğer genlerle kombinasyon halinde habis ve iyi huylu tümörler arasında doğru bir şekilde ayırt edilir. GABRB2, papiller tiroid karsinomunda yukarı regüle edildi ve hipometillendi. GABRB2'nin aşağı regülasyonu, apoptotik hücre ölümünü arttırdı ve tiroid kanseri hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve istilasını azalttı. GABRB2, adrenokortikal karsinom ve tükürük bezi kanserinde yukarı regüle edildi, ancak kolorektal kanser, beyin tümörleri, böbrek renal berrak hücreli karsinom ve akciğer kanseri olan hastalarda aşağı regüle edildi
terapötik etkiler
β2 alt birim içeren GABAA reseptörleri, GABA'ya daha duyarlıdır. Bu alt birimin Cys-loop'undaki tirozin ve prolin kalıntıları, GABA'ya bağlanma ve yanıtta önemli unsurlardı ve alt birim ayrıca alkol ve anesteziklerin reseptör bağlanmasına, loreklezolün antikonvülsif aktivitesine, etomidata hipotermik yanıta ve ayrıca hem etomidat hem de loreklezolün yatıştırıcı etkileri. Endokannabinoid 2-araşidonilgliserol için bir hedef olarak tanımlandı ve Gabrb2 ekspresyonu, antiepileptik ilaç qingyangshenylycosides tarafından yukarı regüle edildi ve opioid oksikodon tarafından aşağı regüle edildi GABRB2 ve gen ürünlerinin nöropsikiyatrik farmakolojiye geniş kapsamlı katılımı, merkezi ile uyumludur beyindeki inhibitör sinyalleşmedeki rolleri.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- GABRB2+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P47870 (Gamma-aminobütirik asit reseptör alt-birimi beta-2) en PDBe-KB .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .