Deneysel otoimmün ensefalomiyelit - Experimental autoimmune encephalomyelitis
Deneysel otoimmün ensefalomiyelit , bazen deneysel alerjik ensefalomiyelit ( EAE ), beyin iltihabının bir hayvan modelidir . Bir enflamatuar demiyeline eden bir hastalıktır ve merkezi sinir sistemi (MSS). Çoğunlukla kemirgenlerde kullanılır ve multipl skleroz (MS) ve akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) dahil olmak üzere insan CNS demiyelinizan hastalıklarının bir hayvan modeli olarak geniş çapta çalışılmıştır . EAE ayrıca genel olarak T hücre aracılı otoimmün hastalığın prototipidir.
EAE sırasında gözlemler motive edilmiş iyileşme gelen viral etmek iltihaplı hasta doku transferi üzerine 1933 Onların bulgularına Thomas M. Rivers, DH Sprunt ve GP Berry tarafından hastalıklarda primatlarda yayımlandı Deneysel Tıp Dergisi . Akut monofazik bir hastalık olan EAE'nin MS'den çok ADEM'e benzediği öne sürülmüştür.
EAE Türleri
EAE, fareler, sıçanlar, kobaylar, tavşanlar ve primatlar dahil olmak üzere bir dizi türde indüklenebilir.
Kemirgenlerde en yaygın olarak kullanılan antijenler, omurilik homojenatı (SCH), saflaştırılmış miyelin, MBP , PLP ve MOG gibi miyelin proteini veya bu proteinlerin peptitleridir; bunların tümü, hem immünoloji hem de patoloji açısından farklı hastalık özelliklerine sahip farklı modeller ile sonuçlanır. Bu miyelin antijenlerine spesifik olarak reaktif olan T hücrelerinin pasif transferi ile de indüklenebilir.
Kullanılan antijene ve hayvanın genetik yapısına bağlı olarak, kemirgenler monofazik bir EAE nöbeti, tekrarlayan bir remisyon formu veya kronik EAE gösterebilir. Tipik duyarlı kemirgen, aşılamadan yaklaşık iki hafta sonra klinik semptomlarla ilk kez ortaya çıkar ve tekrarlayan bir hastalık ile kendini gösterir. Arketipik ilk klinik semptom, kuyruk felcine ilerleyen kuyruk tonusunun zayıflığı, ardından arka uzuvları ve son olarak ön uzuvları etkilemek için vücutta bir ilerlemedir.
Bununla birlikte, MS'e benzer şekilde, hastalık semptomları inflamatuar lezyonların anatomik konumunu yansıtır ve ayrıca emosyonel labilite, duyu kaybı, optik nörit, koordinasyon ve denge güçlükleri (ataksi), kas zayıflığı ve spazmları içerebilir. Semptomlardan kurtulma tam veya kısmi olabilir ve süre semptomlara ve hastalığın ciddiyetine göre değişir. Nüks-remisyon aralıklarına bağlı olarak, sıçanlar bir deney periyodu içinde 3 adede kadar hastalık nöbetine sahip olabilir.
Farelerde
Demiyelinizasyon, beyin özütlerinin, CNS proteinlerinin (miyelin bazik proteini gibi) veya tam Freund adjuvanı gibi bir adjuvanda emülsiyon haline getirilmiş bu proteinden peptitlerin enjeksiyonuyla üretilir . Adjuvanın mevcudiyeti, protein/peptidlere karşı enflamatuar tepkilerin üretilmesine izin verir. Birçok protokolde, farelere kan-beyin bariyerini yıkmak ve bağışıklık hücrelerinin CNS dokusuna erişmesine izin vermek için boğmaca toksini enjekte edilir . Bu bağışıklama, beyinde ve omurilikte çok sayıda küçük yayılmış demiyelinizasyon lezyonuna (mikro nekrozların yanı sıra) ve klinik semptomların başlamasına yol açar.
Çoğunlukla demiyelinizasyon gibi bazı özellikleri paylaşmasına rağmen, ilk olarak 1930'larda tanıtılan bu model, insan MS'sinden birkaç yönden farklıdır. EAE ya hayvanları öldürür ya da kalıcı sakatlıklar bırakır; EAE'li hayvanlar da şiddetli sinir iltihabından muzdariptir ve EAE'nin zaman süreci, sorumlu ana antijen (MBP) olduğu için MS'den tamamen farklıdır. Farelerde EAE ve insanlarda MS arasındaki bazı önemli farklar şunları içerir:
- B-hücreleri: Bazı araştırmalar, otoimmün saldırıların temeli olan anti-CD20 B-hücrelerine işaret ediyor. Bunun EAE ve MS'de tamamen farklı olduğu gösterilmiştir.
- Oksidatif hasar: EAE ve MS'de mitokondriyal hasar görülür, ancak mitokondriyal gen delesyonları şimdiye kadar yalnızca MS lezyonlarında tespit edilmiştir.
- mikroglia davranışı : İnflamatuar demiyelinizasyonun deneysel modellerinin aksine, multipl sklerozda lezyon oluşumu, pro-inflamatuar mikroglia aktivasyonunun bir arka planında meydana gelir, bu, yaş uyumlu kontrollerin normal beyaz maddesinde zaten görülür ve bu, insanlarda nörodejenerasyona katkıda bulunabilir. hastalık
- patolojik paternler : EAE, MS patolojik paternleri III ve IV'ü yeniden üretemez
ikincil hasar
MS gibi bazı koşulların WM hasarı ile birlikte kortikal hasar gösterdiği göz önüne alındığında, bunun WM'nin ikincil bir hasarı olarak ortaya çıkıp çıkmayacağına ilgi duyulmuştur.
Farelerde İnsan Anti-MOG
Anti-MOG ile ilişkili ensefalomiyelit , insanlardan farelere geçerek MS tip II demiyelinizasyonu indükleyebilir (desen II)
immünogenetik etkileşimler
TBX21 veya STAT4 eksikliği EAE'ye karşı direnç sağlarken, interferon-y -, interferon-y-reseptörü -, interlökin-12 alt birimi α -, interlökin 12 reseptörü, β 2 alt birimi - ve interlökin 18 eksikliği hastalığı şiddetlendirir.
İnsanlarda
Bazen EAE'ye eşdeğer insan, insanlarda kaza veya tıbbi hata ile tetiklenmiştir. Reaksiyonlar, hastalığın kaynaklarına göre çeşitlilik göstermektedir. Son rapordaki araştırmacılar, durumu "İnsan otoimmün ensefaliti" (HAE) olarak adlandırmışlardır.
İkinci rapordaki hasar, MS'in tüm patolojik tanı kriterlerini karşıladı ve bu nedenle kendi başına MS olarak sınıflandırılabilir. Lezyonlar Lucchinetti sisteminde patern II olarak sınıflandırıldı . Bu insan EAE vakası da Dawson parmaklarını gösterdi
MS ve ADEM arasında engel olarak birleşik demiyelinizasyonu kullanan, insanlarda EAE ile ilgili diğer bazı raporlar, etkilerini ADEM olarak sınıflandırır, ancak her zaman değil. Nöral doku içeren kuduz aşısına maruz kalan Japon hastalarda klinik tablo MS'den çok ADEM'e benziyordu ancak lezyonlar akut multipl skleroz gibiydi (Uchimura ve Shiraki, 1957).
Anti-TNF demiyelinizasyon
Monoklonal antikorlarla ilgili son problemler , multipl skleroz başlangıcında tümör nekroz faktörü alfanın dahil olduğuna işaret etmektedir . Spesifik olarak, TNF- a'ya ( adalimumab ) karşı bir monoklonal antikorun MS benzeri bir hastalığı indüklediği bildirilmiştir.
Ayrıca diğer hastalıklar için bazı deneysel tedaviler hastalarda yapay olarak MS üretmiştir. Spesifik olarak, pembrolizumab ve infliximab gibi kanseri tedavi eden monoklonal antikorların yapay olarak MS ürettiği bildirilmiştir.
EAE'nin belirli formları
Dört lucchinetti modelinin keşfinden bu yana , özellikle I ve II modellerini taklit eden yeni EAE modelleri yayınlandı. Model I için DTH-EAE (T hücresi ve makrofaj aracılı gecikmiş tip aşırı duyarlılık) ve model II için fMOG-EAE (antikor aracılı fokal miyelin oligodendrosit glikoprotein kaynaklı deneysel otoimmün ensefalit)
Ayrıca, mitokondriyal metabolizmanın bozulduğu, doku enerji eksikliğine neden olan, daha sonra “sanal hipoksi” olarak adlandırılan bir mekanizma olan model III lezyonlar için bir model geliştirilmiştir. Miyelinle ilişkili glikoprotein kaybı ile karakterize edilen demiyelinizasyon, “hipoksi benzeri” olarak tanımlanmıştır. Bu model III modelleri sayesinde bazı spesifik deneysel tedaviler ortaya çıkmıştır.
Birincil ilerleyici MS modeli , Theiler'in virüs modelidir. Bu model, mikroglial aktivasyon gibi diğerlerinde bulunmayan özellikler sunar .
alternatifler
Son zamanlarda MS hastalarından alınan BOS'un hastalığı kemirgenlere taşıyabileceği ve alternatif bir modele kapı açabileceği bulunmuştur.