Dentatorubral–pallidoluysian atrofi - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy

Dentatorubral-pallidoluysian atrofi
Otozomal baskın - tr.svg
Dentatorubral-pallidoluysian atrofi, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır.
uzmanlık Nöroloji Bunu Vikiveri'de düzenleyin

Dentatorubral-pallidoluizyan atrofi (DRPLA) bir bir otozomal dominant bir kodlayan CAG tekrarının genişlemesi neden spinoserebellar dejenerasyon poliglutamin yolu içinde atrophin-1 proteini. Haw River Sendromu ve Naito-Oyanagi hastalığı olarak da bilinir . Bu durum belki de ilk olarak Smith ve ark. 1958'de ve Batı ülkelerinden birkaç sporadik vaka bildirilmiştir, bu bozukluk Japonya dışında çok nadir görünmektedir.

Poliglutamin (polyQ) uzantılarını kodlayan genişletilmiş CAG tekrarlarının neden olduğu en az sekiz nörodejeneratif hastalık vardır (bakınız: Trinükleotid tekrar bozukluğu ). Genişletilmiş CAG tekrarları, gen ürünlerinde ters bir işlev kazanımı mutasyonu yaratır. Bu hastalıklardan DRPLA en çok Huntington hastalığına benzer .

Belirti ve bulgular

DRPLA genç başlangıçlı (<20 yaş), erken erişkin başlangıçlı (20-40 yaş) veya geç erişkin başlangıçlı (>40 yaş) olabilir. Geç erişkin başlangıçlı DRPLA, ataksi , koreoatetoz ve demans ile karakterizedir . Erken erişkin başlangıçlı DRPLA ayrıca nöbetler ve miyoklonus içerir . Juvenil başlangıçlı DRPLA, ataksi ve ilerleyici miyoklonus epilepsisi ile uyumlu semptomlar (miyoklonus, çoklu nöbet tipleri ve demans) ile kendini gösterir. Tanımlanan diğer semptomlar arasında servikal distoni , kornea endotelyal dejenerasyon otizm ve cerrahiye dirençli obstrüktif uyku apnesi yer alır .

Genetik

İnsan genomunun gen atrophin iki içerir; DRPLA, 12p13.3 kromozomu üzerindeki atrofin-1 geninin poliglutamin bölgesinin genişlemesi ile ilişkilendirilmiştir. Atrofin-1 genindeki normal bir CAG tekrarı sayısı 7-34'tür , etkilenen bireyler 49-93 tekrar gösterir. DRPLA, beklenti (sonraki nesiller için daha erken başlangıç ​​yaşı) ve genişletilmiş CAG tekrarının boyutu ile semptom başlangıç ​​yaşı arasında ters bir korelasyon gösterir. Babadan bulaşma, anneden bulaşmadan (14-15 yaş) daha belirgin bir beklentiyle (26-29 yaş) sonuçlanır.

atrofin-1

Atrofin-1 (ATN1), serin açısından zengin bir bölge, değişken uzunlukta bir poliglutamin yolu, bir poliprolin yolu ve değişen asidik ve bazik kalıntılardan oluşan bir bölge dahil olmak üzere çeşitli tekrarlayan motiflere sahip hidrofilik 1184 amino asit proteinini kodlar. Bu farazi içeren nükleer lokalizasyon sinyali olarak N-terminal protein ve varsayımsal bir nükleer ihracat sinyali olarak C-terminali . ATN1, tüm dokularda her yerde eksprese edilir, ancak nöronal hücrelerde proteolitik olarak bölünür. ATN1'in işlevi açık değildir, ancak bunun bir transkripsiyonel yardımcı baskılayıcı olduğuna inanılmaktadır. ATN1 ve atrofin-2 birlikte immüno-çökeltilebilir, bu da moleküler bir kompleks içinde bazı işlevleri birlikte gerçekleştirebileceklerini gösterir. Atrophin-1 ile beslenen fareler gibi bir dağıtılabilir ya da gereksiz bir protein olabilir boş alel için atrophin-1 üretmek, yaşayabilir ve fertil yavruları ve atrophin-2 telafi edici yükselişini.

Transgenik fare modelleri

İnsan DRPLA'sı ile aynı nesiller arası istikrarsızlığı ve şiddetli fenotipi gösteren DRPLA'nın fare modelleri başarıyla oluşturulmuştur . Schilling fareleri, fare prion protein promotörünün transkripsiyonel kontrolü altında 65 CAG tekrarı ile tam uzunlukta insan atrofin-1'i eksprese eder. Fareler ilerleyici ataksi, titreme, anormal hareketler, nöbetler ve erken ölüm gösterdi. İnsan beyninde olduğu gibi, nükleer birikim gösterildi ve ara sıra NII'ler görüntülendi, ancak NII'ler ubiquitin için lekelenmedi ve nöronal kayıp görülmedi. Sato fareleri, 76 veya 129 CAG tekrarı ile tam uzunlukta insan atrofin-1'in tek bir kopyasını barındırdı. Q129 farelerinin hemizigoz transgenik yavruları, miyoklonus ve nöbetler gibi jüvenil tip DRPLA'ya benzer semptomlar sergiledi. Yine nöronal atrofi kaydedildi, ancak nöron kaybı olmadı (ölüme kadar). Çekirdeklerde yaygın birikim doğum sonrası 4. günde başladı ve ubiquitinated NII oluşumu 9 haftalıkken saptanabilirdi. İnsan sinir hücrelerinde görülenlerden morfolojik olarak hafifçe değiştirilmiş olan NII'lerle ilişkili hiçbir PML gövdesi bulunmadı.

Patoloji

DRPLA, belirgin, genelleştirilmiş beyin atrofisi ve genişletilmiş glutamin uzantıları ile atrofin-1 birikimi ile karakterize edilir . Mutant atrofin-1 proteinleri, nöronal intranükleer inklüzyonlarda (NII) bulunmuş ve nöronal çekirdeklerde yaygın olarak birikmiştir. NII'lerin rolü (patolojik veya koruyucu) belirsiz olsa da, mutant proteinin yaygın birikimi toksik olarak kabul edilir.

beyin atrofisi

DRPLA hastalarının beyin ağırlıklarının genellikle 1000 g'ın altına düşmesiyle birlikte , beyin ve omurilik boyunca CNS dokusunda önemli bir azalma vardır . Belirgin nöronal tükenmenin olmadığı bölgelerde, nöropilin atrofisi not edilir. Globus pallidus (medial bölümüne göre yanal daha büyük) ve subtalamik çekirdek tutarlı nöron kaybı ve astrositik göstermek gliozis . Dentat çekirdeği grumose dejenerasyon gösteren kalan atrofik nöronlarla gösterir nöronal kayıp. Genel olarak, pallidoluysian dejenerasyon, juvenil başlangıçlı dentatorubral dejenerasyondan daha şiddetlidir ve geç erişkin başlangıçlı için bunun tersi doğrudur.

Transgenik DRPLA fareleri, dendritik dikenlerin sayısında ve boyutunda ve ayrıca perikarya alanında ve dendritlerin çapında bir azalma dahil olmak üzere çeşitli nöronal anormallikler gösterdi . Omurga morfolojisi ve yoğunluğu, epilepsi kadar öğrenme ve hafıza işlevleriyle bağlantılıdır . DRPLA farelerinde görülen güdük tipi dikenler, Huntington farelerinde görülen ince ve mantar tipi dikenlerden morfolojik olarak farklıdır .

DRPLA fare beyinlerinin morfometrik analizi, nöronal aksonlarda normal mikrotübüller arası boşlukta bir kayıp olduğunu göstermiştir. Mikrotübül nispeten nöronal dejenerasyon bir rol oynayabilir, protein taşıma anomalileri akla, sıkıştırıldı. İnsanlarda, atrofin-1 , aktin hücre iskeletinin organizasyonunu ve lamellipodia ve filopodiayı düzenleyen yolları düzenlemek için Rho GTPazlarla etkileşime giren IRSp53 ile etkileşime girer .

Nöronal intranükleer kapanımlar

NII'ler DRPLA'ya özel değildir; çeşitli nörodejeneratif bozukluklarda bulunmuştur. DRPLA olarak, NIIs nöronlar ve hem de gösterilmiştir glial hücrelerde de striatum , pons çekirdekleri , alt oliva , beyincik korteks ve dentat çekirdeği NIIs olan nöronların sıklığı düşük, yaklaşık% 1-3 olmasına rağmen.

DRPLA'da NII'ler çeşitli boyutlarda küresel, eozinofilik yapılardır. Zarla bağlı değildirler ve hem granüler hem de filamentli yapılardan oluşurlar. Her yerde bulunurlar ve çekirdek içinde eşleştirilmiş veya çift formda olabilirler.

NII'ler, TATA bağlayıcı protein (TBP), TBP ile ilişkili faktör (TAF II 130), Sp1 , kampa duyarlı element bağlayıcı protein ( CREB ) ve CREB bağlayıcı protein (CBP) gibi çeşitli transkripsiyon faktörleri için immünopozitiftir . Transkripsiyon faktörlerinin NII'lere alınmasının, ilerleyici nöronal dejenerasyona katkıda bulunan transkripsiyonel anormallikleri indükleyebileceği öne sürülmüştür . Huntington ve spinoserebellar ataksi (tip 3 ve 7) gibi diğer polyQ bozukluklarının aynı transkripsiyon faktörlerinden bazılarını tecrit ettiği gösterilmiştir. Farklı gen ürünlerinin aynı transkripsiyon faktörlerini tutması, genetik olarak farklı hastalıkların örtüşen semptomlarına katkıda bulunabilir.

NII'lerin, promiyelositik lösemi proteini (PML) nükleer cisimleri gibi intranükleer yapıların dağılımını değiştirdiği de gösterilmiştir . PML cisimlerinin rolü belirsiz olmasına rağmen, apoptoza dahil olduklarına inanılmaktadır . NII'li nöronlarda, DRPLA hastalarındaki PML gövdeleri, her yerde bulunan çekirdeğin etrafında bir kabuk veya halka oluşturur. Benzer polyQ hastalıklarında, bu PML kabuğunun ilişkisinin boyuta bağlı olduğu ve daha büyük NII'lerin PML negatif olduğu gösterilmiştir. Bu, biri PML gövdelerinin NII oluşumu için bölgeleri temsil ettiği ve ikincisi, PML gövdelerinin NII'lerin bozunması ve proteolizine dahil olduğu iki modele yol açmıştır.

Filementous, atrophin-1 müspet inklüzyonlar aynı zamanda özel olarak gözlenir sitoplazma içinde dentat nükleus gözlenen inklüzyonlar son derece benzer olan, motor nöronların içinde amiyotrofik lateral skleroz .

Çekirdeklerde dağınık birikim

DRPLA'da, mutant ATN1'in yaygın birikimi, NII oluşumundan çok daha yaygın olarak meydana gelir. Yaygın nükleer birikimleri gösteren nöronların kapsamı ve sıklığı, CAG tekrar uzunluğuna bağlı olarak değişir. Yaygın nükleer birikimlerin demans ve epilepsi gibi klinik özelliklere katkıda bulunduğuna inanılmaktadır .

ATN1, hem bir nükleer lokalizasyon dizisini hem de bir nükleer dışa aktarma dizisini içerir. ATN1'in bir N terminal parçasına bölünmesi, ATN1'i nükleer dışa aktarma sinyalinden kurtarır ve onu çekirdekte yoğunlaştırır. Hücresel toksisiteyi arttırmak için transfeksiyon tahlili yoluyla artan nükleer konsantrasyonlar gösterilmiştir.

Hem jüvenil hem de yetişkin formlarında, nöronların %40'ından fazlasının 1C2'ye ( genişlemiş poliglutamin uzantılarına karşı bir monoklonal antikor) immünoreaktif hale geldiği bölgeler şunları içerir: Meynert'in nükleus bazalisleri, büyük striatal nöronlar, globus pallidus , subtalamik çekirdek , talamik intralaminar çekirdek , lateral genikulat gövde , okülomotor çekirdek , kırmızı çekirdek , önemli nigra , trigeminal motor çekirdek , çekirdek raphes pontis , pontin çekirdekler , vestibüler çekirdek , alt zeytin ve serebellar dentat çekirdek . Jüvenil tip ayrıca serebral korteks , hipokampal CA1 alanı ve beyin sapının retiküler oluşumunda reaktivite gösterir . Mutant atrofin-1 birikimlerini içeren çekirdekler , nükleer membran girintileri ile deforme olur.

Teşhis

DRPLA tanısı, pozitif aile öyküsü, klinik bulgular ve genetik testlere dayanır . Bir akraba yanlış teşhis konduysa, genç yaşta öldüyse veya geç başlangıçlı semptomlar yaşıyorsa, aile öyküsü elde etmek zor olabilir.

Erişkin başlangıçlı DRPLA'nın ayırıcı tanısındaki diğer hastalıklar arasında Huntington ve spinoserebellar ataksiler bulunur . Juvenil başlangıçlı hastalık için ailesel esansiyel miyoklonus ve epilepsi ( FEME ), Lafora , Unverricht-Lundborg , Nöroaksonal distrofi, Gaucher hastalığı , Sialidosis ve Galaktosialidoz düşünülmelidir.

Yönetmek

Hastalığın kapsamını ölçmek için bir MRI , EEG ve nöropsikolojik testler önerilir. Nöbetler antikonvülzanlarla ve psikiyatrik rahatsızlıklar psikotrop ilaçlarla tedavi edilir. Durum ilerledikçe işlevi sürdürmek için fizik tedavi ve günlük yaşam aktivitelerine, bakıcılara tavsiyelere ve çevreye uyum sağlamaya odaklanmak için ergoterapi önerilmiştir.

epidemiyoloji

Japon popülasyonunda DRPLA prevalansının 1.000.000'de 2-7 olduğuna inanılmaktadır. DRPLA, diğer etnik popülasyonlarda nispeten daha az sıklıkla gözlenir ve normal ATN1 alellerinin bir analizi, 17'den büyük CAG tekrar uzunluklarının Japon popülasyonunda önemli ölçüde daha sık olduğunu göstermiştir.

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar