Dopamin reseptörü D 4 -Dopamine receptor D4
Dopamin reseptör D 4 dopamin olan D2 benzeri G protein-eşli reseptör tarafından kodlanan DRD4 ilgili gen kromozom 11 11p15.5 de.
DRD4'ün yapısı yakın zamanda antipsikotik ilaç nemonaprid ile kompleks halinde rapor edilmiştir .
Diğer gibi dopamin reseptör alt tiplerinin, D 4 reseptörünün aktive edilir nörotransmiter dopamin . Şizofreni ve bipolar bozukluk , DEHB , bağımlılık yapan davranışlar, Parkinson hastalığı ve anoreksiya nervoza gibi yeme bozuklukları dahil olmak üzere birçok nörolojik ve psikiyatrik durumla bağlantılıdır . DRD4 ile borderline kişilik bozukluğu arasında zayıf bir ilişki kurulmuştur .
Şizofreni ve Parkinson hastalığını tedavi eden ilaçlar için de bir hedeftir . D 4 reseptörü olduğu düşünülmektedir D 2 benzeri olan aktive edilen reseptör inhibe enzim adenilat siklaz , böylece ikinci haberci hücre içi konsantrasyonunun azaltılması siklik AMP .
Genetik
İnsan proteini, 11p15.5'te bulunan kromozom 11 üzerindeki DRD4 tarafından kodlanır .
İnsan geninde küçük farklılıklar ( mutasyonlar / polimorfizmler ) vardır:
- Bir 48-baz çifti VNTR olarak ekson 3
- Cı-521T de promoter
- Ekson 1'de 235 ila 247 arasındaki bazların 13 baz çifti silinmesi
- Ekson 1'de 12 baz çifti tekrarı
- Val194Gly
- 48 bp'lik bir polimorfik tandem çoğaltma
Bu gendeki mutasyonlar, otonom sinir sistemi disfonksiyonu, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu , şizofreni ve yenilik arayışı kişilik özelliği dahil olmak üzere çeşitli davranışsal fenotiplerle ilişkilendirilmiştir .
48-baz çifti VNTR
Ekson 3'teki 48-baz çiftli değişken sayı tandem tekrarı ( VNTR ) , 2 ila 11 tekrar aralığındadır. Dopamin, 2 allelik tekrarlı veya 7 allelik tekrarlı D4 reseptöründe 4 allelik tekrarlı varyanttan daha güçlüdür.
DRD4'ün 7-tekrar (7R) varyantı olan DRD4-7R (DRD4 7-tekrar polimorfizmi), çeşitli meta-analizlerde ve diğer psikolojik özelliklerde ve bozukluklarda DEHB geliştirmeye yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir . DRD4 7-tekrar polimorfizmi olan yetişkinler ve çocuklar, işitsel uyarılmış gama salınımlarında dikkat işleme ile ilgili olabilecek varyasyonlar gösterir .
Alellerin sıklığı popülasyonlar arasında büyük farklılıklar gösterir, örneğin 7 tekrarlı versiyonun insidansı Amerika'da yüksek, Asya'da düşüktür. Polimorfizmlerin "uzun" versiyonları, 6 ila 10 tekrarlı alellerdir. 7R, dopamin moleküllerine daha az güçlü tepki veriyor gibi görünüyor.
48-baz çifti VNTR, evrimi ve kültürler arası insan davranışlarındaki rolü hakkında birçok spekülasyona konu olmuştur. 7R aleli yaklaşık 40.000 yıl önce seçilmiş gibi görünüyor. 1999'da Chen ve meslektaşları, son 30.000 ila 1.000 yıl önce daha uzağa göç eden popülasyonların daha yüksek 7R/long alel frekansına sahip olduğunu gözlemledi. Ayrıca, göçebe popülasyonların, yerleşik olanlardan daha yüksek 7R alel frekanslarına sahip olduğunu gösterdiler. Daha yakın zamanlarda, göçebe Ariaal erkeklerinin sağlık durumunun, 7R alelleri varsa daha yüksek olduğu gözlemlendi . Bununla birlikte, son zamanlarda yerleşik (göçebe olmayan) Ariaal'da 7R alelleri olanların sağlığı biraz bozulmuş gibi görünüyordu.
yenilik arayan
DRD4 48bp VNTR ile yenilik arayışı (keşif ve heyecan uyandıran insanların normal bir özelliği) arasında bir ilişki olduğuna dair erken bulgulara rağmen , 2008 tarihli bir meta-analiz, yayınlanmış 36 yenilik arayışı ve polimorfizm çalışmasını karşılaştırdı ve hiçbir etki bulamadı. Sonuçlar, yenilik arama davranışının birçok gen ile ilişkili karmaşık bir özellik olması ve DRD4'e atfedilebilen varyansın kendi başına çok küçük olmasıyla tutarlıdır . 11 çalışmanın meta-analizi, gendeki başka bir polimorfizmin, -521C/T'nin yenilik arayışıyla bir ilişki gösterdiğini bulmuştur . İnsan sonuçları güçlü olmasa da, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar daha güçlü ilişkiler önerdi ve yeni kanıtlar, insan tecavüzünün yenilik arayışıyla ilişkili DRD4 varyantları lehine seçim baskısı uygulayabileceğini gösteriyor .
Biliş
Birkaç çalışma , D4 reseptörünü aktive eden agonistlerin , U-şekilli bir doz yanıt eğrisine göre maymunlarda ve kemirgenlerde çalışma belleği performansını ve korku kazanımını artırdığını göstermiştir . Bununla birlikte, D4 reseptörünün antagonistleri , stres kaynaklı veya ilaca bağlı çalışma belleği eksikliklerini tersine çevirir. Bilişsel işleme ile ilişkili olabilen gama salınımları , D4R agonistleri tarafından arttırılabilir, ancak D4R antagonistleri tarafından önemli ölçüde azalmaz.
bilişsel gelişim
Birkaç çalışma, ebeveynliğin , DRD4'ün 7 tekrarlı aleli olan çocukların bilişsel gelişimini etkileyebileceğini öne sürmüştür . 15. ayda anne duyarlılığı, dikkati ve özerklik desteğine sahip ebeveynliğin, 18 ila 20 ayda çocukların yürütücü işlevlerini değiştirdiği bulundu. Daha düşük kaliteli ebeveynliğe sahip çocuklar, daha kaliteli ebeveynliğe sahip olanlardan daha dürtüsel ve heyecan arıyorlardı. Daha kaliteli ebeveynlik, 4 yaşındakilerde daha iyi yönetici kontrolü ile ilişkilendirildi .
Ligandlar
agonistler
- WAY-100635 : kuvvetli tam agonist , 5-HT ile 1A antagonistik bileşeni
- A-412,997 : tam agonist, yetmiş farklı reseptör ve iyon kanalından oluşan bir panel üzerinde > 100 kat seçici
- ABT-724 - erektil disfonksiyon tedavisi için geliştirildi
- ABT-670 - ABT-724'ten daha iyi oral biyoyararlanım
- FAUC 316: kısmi agonist, diğer dopamin reseptör alt tiplerine göre > 8600 kat seçici
- FAUC 299: kısmi agonist
- F-15063 : kısmi D4 agonizmi olan antipsikotik
- ( E )-1-aril-3-(4-piridinpiperazin-1-il)propanon oksimler
- PIP3EA: kısmi agonist
- Flibanserin - kısmi agonist
- PD-168,077 - D 4 seçicidir ancak α1A, α2C ve 5HT 1A'ya da bağlanır
- CP-226,269 - D 4 seçicidir ancak aynı zamanda D 2 , D 3 , α2A, α2C ve 5HT 1A'ya da bağlanır
- Ro10-5824 – kısmi agonist
- Roxindol – D 4 seçici fakat aynı zamanda D 2 ve D 3 otoreseptör agonisti, 5HT 1A reseptör agonisti, serotonin geri alım inhibitörü )
- Apomorfin – D 4 seçici ama aynı zamanda D 2 ve D 3 agonisti, α- adrenerjik ve serotonerjik zayıf antagonist
antagonistler
- A-381393: güçlü, alt tip seçici antagonist (>2700 kat)
- FAUC 213
- L-745,870
- L-750.667
- ML-398
- S 18126 - ayrıca σ 1 afinitesi
- Fananserin – karışık 5-HT 2A / D 4 antagonisti
- Olanzapin , atipik bir antipsikotik
- Buspirone , bir anksiyolitik
ters agonistler
- FAUC F41: ters agonist , D 2 ve D 3'e göre 3 büyüklük mertebesinden fazla alt tip seçiciliği
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Dopamin Alıcıları: D 4 " . IUPHAR Reseptörler ve İyon Kanalları Veritabanı . Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği.
- DRD 4 Geni Üzerine Güncel Araştırma
- Reseptörler,+Dopamin+D4 , ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
- Marisa Wilson. "Heyecan arayan biri misin?" . Davidson Koleji . Erişim tarihi: 5 Nisan 2008 .
- "D4DR Geni" . D4DR Kulübü. Arşivlenmiş orijinal 13 Ekim 2007 tarihinde . Erişim tarihi: 5 Nisan 2008 .
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : P21917 (D (4) dopamin reseptörü) PDBe-KB .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .