Cushing sendromu - Cushing's syndrome

Cushing sendromu
Diğer isimler Hiperkortizolizm, Itsenko-Cushing sendromu, hiperadrenokortisizm
CushingsYüz.jpg
İnhale flutikazon ile tedaviden 3 ay sonra kişinin yüz görünümü
uzmanlık Endokrinoloji
Belirtiler Yüksek tansiyon , ince kollar ve bacaklar ile karın obezitesi , kırmızımsı çatlaklar , yuvarlak kırmızı yüz , omuzlar arasında yağ yumruları , zayıf kaslar , akne , kırılgan cilt
Her zamanki başlangıç 20-50 yıl
nedenler Kortizole uzun süre maruz kalma
teşhis yöntemi Birkaç adım gerektirir
Tedavi Altta yatan nedene dayalı
prognoz Genellikle tedavi ile iyi
Sıklık Yılda milyon kişi başına 2-3

Cushing sendromu , kortizol gibi glukokortikoidlere uzun süre maruz kalmaktan kaynaklanan bir belirti ve semptom topluluğudur . Belirti ve semptomlar arasında yüksek tansiyon , karın obezitesi olabilir , ancak ince kollar ve bacaklar, kırmızımsı çatlaklar , yuvarlak kırmızı bir yüz , omuzlar arasında şişman bir yumru , zayıf kaslar , zayıf kemikler , akne ve zayıf iyileşen kırılgan cilt. Kadınlarda daha fazla saç ve düzensiz adet kanaması olabilir . Bazen ruh halinde değişiklikler, baş ağrıları ve kronik bir yorgunluk hissi olabilir .

Cushing sendromuna ya prednizon gibi aşırı kortizol benzeri ilaçlar ya da adrenal bezler tarafından aşırı kortizol üreten ya da üretilmesiyle sonuçlanan bir tümör neden olur . Hipofiz adenomuna bağlı vakalar , Cushing sendromunun ilaçtan sonra ikinci en yaygın nedeni olan Cushing hastalığı olarak bilinir . Hipofiz dışında yerleşimleri nedeniyle genellikle ektopik olarak adlandırılan bir dizi başka tümör de Cushing'e neden olabilir. Bunlardan bazıları, çoklu endokrin neoplazi tip 1 ve Carney kompleksi gibi kalıtsal bozukluklarla ilişkilidir . Teşhis birkaç adım gerektirir. İlk adım, bir kişinin aldığı ilaçları kontrol etmektir. İkinci adım, deksametazon aldıktan sonra idrar , tükürük veya kandaki kortizol düzeylerini ölçmektir . Bu test anormal ise, kortizol gece geç saatlerde ölçülebilir. Kortizol yüksek kalırsa, ACTH için bir kan testi yapılabilir.

Çoğu vaka tedavi edilebilir ve iyileştirilebilir. İlaçlara bağlıysa, bunlar hala gerekiyorsa yavaş yavaş azaltılabilir veya yavaş yavaş durdurulabilir. Bir tümörden kaynaklanıyorsa, cerrahi, kemoterapi ve/veya radyasyon kombinasyonu ile tedavi edilebilir . Hipofiz etkilenmişse, kaybolan işlevini yerine koymak için başka ilaçlar gerekebilir. Tedavi ile yaşam beklentisi genellikle normaldir. Ameliyatın tüm tümörü çıkaramadığı bazılarında ölüm riski daha yüksektir.

Her yıl milyonda yaklaşık iki ila üç kişi etkilenir. En sık 20 ila 50 yaş arasındaki insanları etkiler. Kadınlar erkeklerden üç kat daha sık etkilenir. Bununla birlikte, belirgin semptomlar olmaksızın hafif derecede kortizol aşırı üretimi daha yaygındır. Cushing sendromu ilk olarak 1932'de Amerikalı beyin cerrahı Harvey Cushing tarafından tanımlanmıştır . Cushing sendromu kediler, köpekler ve atlar gibi diğer hayvanlarda da ortaya çıkabilir.

Belirti ve bulgular

Cushing sendromunun belirtileri
İlaca bağlı Cushing sendromu olan bir kişide artan saç ve stria
Yuvarlak bir yüz, akne, kırmızımsı cilt, merkezi obezite ve zayıf kas tonusu dahil Cushing sendromunun özellikleri

Semptomlar , özellikle gövdede ve uzuvların korunmasıyla yüzde hızlı kilo alımını içerir ( merkezi obezite ). Yaygın belirtiler arasında köprücük kemiği boyunca, boynun arkasında ("buffalo kambur" veya lipodistrofi ) ve yüzde (" ay yüzü ") yağ yastıkçıklarının büyümesi yer alır . Diğer semptomlar arasında aşırı terleme , kılcal damarların genişlemesi , cildin incelmesi (özellikle ellerde kolay morarma ve kuruluğa neden olur) ve mukoza zarları, mor veya kırmızı çizgiler (Cushing sendromunda kilo alımı, ince ve zayıf olan cildi gerer) bulunur. gövdede, kalçalarda, kollarda, bacaklarda veya göğüslerde kanamaya neden olur), proksimal kas güçsüzlüğü (kalçalar, omuzlar) ve hirsutizm (yüzde erkek tipi saç büyümesi), kellik ve/veya aşırı kuru ve kırılgan saçlar. Nadir durumlarda, Cushing hipokalsemiye neden olabilir . Aşırı kortizol, diğer endokrin sistemleri de etkileyebilir ve örneğin, uykusuzluk , aromataz inhibe , libido azalması , erkeklerde iktidarsızlık ve androjenlerdeki yükselmeler nedeniyle kadınlarda amenore , oligomenore ve kısırlığa neden olabilir . Çalışmalar ayrıca ortaya çıkan amenorenin hipotalamusa geri beslenen hiperkortizolizmden kaynaklandığını ve bunun da GnRH salınımının azalmasına neden olduğunu göstermiştir .

Cushing'in özelliklerinin çoğu, insülin direnci , hipertansiyon , obezite ve yüksek kan trigliserit seviyeleri dahil olmak üzere metabolik sendromda görülen özelliklerdir .

Depresyonun yanı sıra hafıza ve dikkat bozuklukları da dahil olmak üzere bilişsel durumlar genellikle yüksek kortizol ile ilişkilidir ve eksojen veya endojen Cushing'in erken göstergeleri olabilir. Depresyon ve anksiyete bozuklukları da yaygındır.

Cushing sendromunda görülebilen diğer çarpıcı ve rahatsız edici cilt değişiklikleri, yüzdeki akne, yüzeysel mantar ( dermatofit ve malassezia ) enfeksiyonlarına duyarlılık ve karında karakteristik morumsu, atrofik çizgileri içerir.

Diğer belirtiler arasında artan idrara çıkma (ve buna eşlik eden artan susama ), kalıcı yüksek tansiyon (kortizolün epinefrinin vazokonstrüktif etkisini artırması nedeniyle ) ve yüksek kan şekeri ve insülin direncine yol açan insülin direnci (özellikle hipofiz dışında ACTH üretiminde yaygındır) bulunur. diyabetes mellitusa neden olabilir . İnsülin direnci cilt eşlik ediyor gibi değiştirir akantozis nigrikans içinde koltuk altı ve boyun çevresinde, hem de cilt etiketleri koltuk altında. Tedavi edilmeyen Cushing sendromu kalp hastalığına ve ölüm oranlarının artmasına neden olabilir . Kortizol ayrıca yüksek konsantrasyonlarda mineralokortikoid aktivite sergileyebilir , hipertansiyonu kötüleştirebilir ve hipokalemiye (ektopik ACTH sekresyonunda yaygın) ve hipernatremiye (plazmada artan Na+ iyonları konsantrasyonu ) yol açabilir . Ayrıca aşırı kortizol, gastrointestinal rahatsızlıklara, fırsatçı enfeksiyonlara ve kortizolün immün ve inflamatuar yanıtları baskılamasına bağlı olarak bozulmuş yara iyileşmesine yol açabilir . Osteoblast aktivitesi inhibe edildiğinden osteoporoz , Cushing sendromunda da bir sorundur. Ek olarak, Cushing sendromu özellikle kalça, omuz ve belde ağrıyan ve ağrıyan eklemlere neden olabilir.

Serebral atrofi gibi beyin değişiklikleri meydana gelebilir. Bu atrofi, hipokampus gibi yüksek glukokortikoid reseptör konsantrasyonlarının olduğu alanlar ile ilişkilidir ve psikopatolojik kişilik değişiklikleri ile yüksek oranda ilişkilidir.

hiperpigmentasyon

Aşırı ACTH'ye bağlı Cushing sendromu da hiperpigmentasyona neden olabilir . Bunun nedeni , pro-opiomelanokortinden (POMC) ACTH sentezinin bir yan ürünü olarak melanosit Uyarıcı Hormon üretimidir. Alternatif olarak, zayıf MSH fonksiyonu içeren yüksek ACTH, β-lipotropin ve γ-lipotropin seviyelerinin melanokortin 1 reseptörü üzerinde etkili olabileceği öne sürülmektedir . Cushing hastalığının bir çeşidine ektopik, yani ekstra hipofiz, örneğin küçük hücreli bir akciğer kanserinden ACTH üretimi neden olabilir.

Cushing sendromuna adrenal bezler seviyesindeki (bir adenom veya hiperplazi yoluyla) kortizol artışı neden olduğunda, negatif geri besleme nihayetinde hipofizde ACTH üretimini azaltır. Bu durumlarda ACTH seviyeleri düşük kalır ve hiperpigmentasyon gelişmez.

nedenler

Cushing sendromu, ister ilaç ister dahili süreçler nedeniyle olsun, artan glukokortikoid düzeylerinin herhangi bir nedeninden kaynaklanabilir. Ancak bazı kaynaklar, glukokortikoid ilaca bağlı durumu "Cushing sendromu" olarak uygun görmez, bunun yerine ilacın endojen durumu taklit eden yan etkilerini tanımlamak için "Cushingoid" terimini kullanır.

Cushing hastalığı, aşırı ACTH (adrenokortikotropik hormon) üretimine yol açan bir hipofiz tümörünün neden olduğu spesifik bir Cushing sendromu türüdür . Aşırı ACTH, adrenal korteksi yüksek düzeyde kortizol üretmesi için uyarır ve hastalık durumunu üretir. Tüm Cushing hastalığı Cushing sendromunu verirken, tüm Cushing sendromu Cushing hastalığından kaynaklanmaz. Cushing sendromunun birkaç olası nedeni bilinmektedir.

dışsal

Cushing sendromunun en yaygın nedeni, diğer hastalıkları tedavi etmek için reçete edilen glukokortikoidlerin kullanılmasıdır ( iyatrojenik Cushing sendromu). Glukokortikoidler, astım ve romatoid artrit dahil olmak üzere çeşitli bozuklukların tedavisinde kullanılır ve ayrıca organ nakillerinden sonra immünosupresyon için kullanılır . Sentetik ACTH uygulaması da mümkündür, ancak maliyet ve daha az fayda nedeniyle ACTH daha az reçete edilir. Nadiren, Cushing sendromu medroksiprogesteron asetat kullanımına da bağlı olabilir . Eksojen Cushing'de, üretimi glukokortikoid ilaçlarla baskılanan ACTH'nin uyarmaması nedeniyle adrenal bezler sıklıkla yavaş yavaş atrofiye uğrayabilir. İlacın aniden kesilmesi, akut ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden adrenal yetmezliğe neden olabilir ve bu nedenle, iç kortizol üretiminin yükselmesine izin vermek için doz yavaş ve dikkatli bir şekilde azaltılmalıdır. Bazı durumlarda, hastalar hiçbir zaman yeterli iç üretim seviyelerini geri kazanamazlar ve yaşamları boyunca fizyolojik dozlarda glukokortikoid almaya devam etmelidirler.

Çocuklukta Cushing sendromu özellikle nadirdir ve genellikle glukokortikoid ilaç kullanımından kaynaklanır.

endojen

Endojen Cushing sendromu, vücudun kendi kortizol salgılama sisteminin bazı düzensizliklerinden kaynaklanır. Normalde, adrenal bezlerden kortizol salınımını uyarmak için gerektiğinde hipofiz bezinden ACTH salınır .

  • Hipofiz Cushing hastalığında, iyi huylu bir hipofiz adenomu ACTH salgılar. Bu aynı zamanda Cushing hastalığı olarak da bilinir ve endojen Cushing sendromunun %70'inden sorumludur.
  • Adrenal Cushing'de, adrenal bez tümörleri, hiperplastik adrenal bezler veya nodüler adrenal hiperplazili adrenal bezler tarafından aşırı kortizol üretilir.
  • Normal hipofiz-adrenal sistemi dışındaki tümörler, adrenal bezleri etkileyen ACTH (bazen CRH ile) üretebilir. Bu etiyolojiye ektopik veya paraneoplastik Cushing hastalığı denir ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi hastalıklarda görülür .
  • Son olarak, hipofiz ACTH üretimini uyaran (ACTH salgılaması olmayan) CRH salgılayan tümörlerin nadir vakaları bildirilmiştir.

Sözde Cushing sendromu

Yüksek toplam kortizol seviyeleri, östrojen ve progesteron karışımı içeren oral kontraseptif haplarda bulunan östrojenden de kaynaklanabilir ve bu da yalancı Cushing sendromuna yol açar . Östrojen, kortizol bağlayıcı globulin artışına neden olabilir ve böylece toplam kortizol seviyesinin yükselmesine neden olabilir. Bununla birlikte, idrar serbest kortizol için 24 saatlik idrar toplanmasıyla ölçülen vücuttaki aktif hormon olan toplam serbest kortizol normaldir.

patofizyoloji

Hipotalamus beyinde ve hipofiz bezi hemen altında oturur. Hipotalamusun paraventriküler çekirdeği (PVN) , hipofiz bezini adrenokortikotropin ( ACTH ) salması için uyaran kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgılar . ACTH, kan yoluyla böbreküstü bezine gider ve burada kortizol salınımını uyarır . Kortizol, ACTH'ye yanıt olarak adrenal bezin korteksi tarafından zona fasciculata adı verilen bir bölgeden salgılanır . Yüksek kortizol seviyeleri , hipotalamustaki CRH üzerinde negatif geri besleme uygular ve bu da ön hipofiz bezinden salınan ACTH miktarını azaltır.

Kesin olarak, Cushing sendromu, herhangi bir etiyolojinin aşırı kortizolünü ifade eder ( sendrom , bir grup semptom anlamına gelir). Cushing sendromunun nedenlerinden biri, adrenal bezin korteksindeki kortizol salgılayan bir adenomdur (birincil hiperkortizolizm/hiperkortisizm). Adenom, kandaki kortizol düzeylerinin çok yüksek olmasına ve yüksek kortizol düzeylerinden hipofiz bezine olumsuz geribildirim verilmesi ACTH düzeylerinin çok düşük olmasına neden olur.

Cushing hastalığı , yalnızca bir kortikotrop hipofiz adenomundan aşırı ACTH üretimine (ikincil hiperkortizolizm/hiperkortisizm) veya aşırı hipotalamus CRH ( kortikotropin salgılatıcı hormon ) (üçüncül hiperkortizolizm/hiperkortisizm) üretimine bağlı hiperkortizolizmi ifade eder. Bu, adrenal bezden gelen kortizol ile birlikte kan ACTH seviyelerinin yükselmesine neden olur. ACTH seviyeleri yüksek kalır, çünkü tümör yüksek kortizol seviyelerinden gelen negatif geri bildirime yanıt vermez.

Cushing sendromu ekstra ACTH'ye bağlı olduğunda ektopik Cushing sendromu olarak bilinir. Bu bir paraneoplastik sendromda görülebilir .

Cushing sendromundan şüphelenildiğinde, ya bir deksametazon supresyon testi (deksametazon uygulanması ve kortizol ve ACTH düzeyinin sık belirlenmesi) ya da kortizol için 24 saatlik idrar ölçümü eşit tespit oranları sunar. Deksametazon bir glukokortikoiddir ve hipofiz bezi üzerindeki olumsuz geri besleme dahil olmak üzere kortizolün etkilerini simüle eder. Deksametazon uygulandığında ve bir kan numunesi test edildiğinde, >50 nmol/l (1.81 μg/dl) kortizol seviyeleri Cushing sendromunun göstergesi olabilir, çünkü ektopik bir kortizol veya ACTH kaynağı (adrenal adenom gibi) mevcuttur ve bunlar tarafından inhibe edilmez. deksametazon. ABD FDA tarafından yakın zamanda onaylanan yeni bir yaklaşım, cushingoid hastalarda gece geç saatlerde tükürük kortizol seviyeleri yüksek olduğundan, eşit derecede hassas olabilen 24 saat boyunca tükürükte kortizol örneklemesidir . Diğer hipofiz hormon düzeylerinin tespit edilmesi gerekebilir. Optik kiazmayı sıkıştırarak tipik bitemporal hemianopiye neden olabilen bir hipofiz lezyonundan şüpheleniliyorsa, herhangi bir görme alanı kusurunu belirlemek için fizik muayene yapılması gerekli olabilir .

Bu testlerin herhangi bir olumlu olduğunda, CT tarayarak böbreküstü bezi ve MR ait hipofiz bezi herhangi adrenal veya hipofiz adenomu veya varlığını tespit etmek yapılmaktadır insidentalomaların (zararsız lezyonların tesadüfi keşif). Böbrek üstü bezinin iyodokolesterol taraması ile sintigrafisi bazen gereklidir. Bazen venöz kateterizasyon ile vücuttaki çeşitli toplardamarlardaki ACTH düzeylerinin belirlenmesi, hipofize doğru çalışılması ( petrozal sinüs örneklemesi) gereklidir. Çoğu durumda, Cushing hastalığına neden olan tümörler 2 mm'den küçüktür ve MRI veya BT görüntüleme kullanılarak tespit edilmesi zordur. Doğrulanmış hipofiz Cushing hastalığı olan 261 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, ameliyattan önce MRG kullanılarak hipofiz lezyonlarının sadece %48'i tanımlandı.

Plazma CRH seviyeleri, periferik seyreltme ve CRHBP'ye bağlanma nedeniyle tanı sırasında (CRH salgılayan tümörlerin olası istisnası dışında) yetersizdir .

Teşhis

Cushing sendromu, aşağıdakileri içeren çeşitli testlerle belirlenebilir:

Tedavi

Cushingoid semptomlarının çoğuna astım, artrit, egzama ve diğer inflamatuar durumlar için kullanılanlar gibi kortikosteroid ilaçlar neden olur. Sonuç olarak, çoğu hasta, semptomlara neden olan ilacı dikkatli bir şekilde azaltarak (ve sonunda durdurarak) etkili bir şekilde tedavi edilir.

Bir adrenal adenom tespit edilirse, ameliyatla çıkarılabilir. ACTH salgılayan kortikotropik hipofiz adenomu tanıdan sonra çıkarılmalıdır. Adenomun yeri ne olursa olsun, hipofiz ACTH'nin uzun süreli baskılanması ve normal adrenal doku hemen iyileşmediğinden, çoğu hasta ameliyat sonrası en azından ara dönemde steroid replasmanı gerektirir. Açıkça, her iki adrenal de çıkarılırsa, hidrokortizon veya prednizolon ile değiştirilmesi zorunludur.

Ameliyat için uygun olmayan veya ameliyat olmak istemeyen hastalarda, çeşitli ilaçların kortizol sentezini inhibe ettiği bulunmuştur (örn. ketokonazol , metirapon ), ancak bunların etkinliği sınırlıdır. Mifepriston , güçlü bir glukokortikoid tip II reseptör antagonistidir ve normal kortizol homeostazı tip I reseptör iletimine müdahale etmediğinden, özellikle Cushing sendromunun bilişsel etkilerinin tedavisinde faydalı olabilir. Bununla birlikte, ilaç, bir abortifacient olarak kullanılması nedeniyle önemli tartışmalarla karşı karşıyadır . Şubat 2012'de FDA , ameliyat için aday olmayan veya önceki ameliyatlara yanıt vermeyen yetişkin hastalarda yüksek kan şekeri düzeylerini ( hiperglisemi ) kontrol etmek için mifepristonu, hamile kadınlar tarafından asla kullanılmaması gerektiği uyarısıyla onayladı . Mart 2020'de, bir 11-beta-hidroksilaz enzim inhibitörü olan Isturisa ( osilodrostat ) oral tabletleri, hipofiz ameliyatı geçiremeyen hastaları veya ameliyat geçirmiş ancak hastalığa sahip olmaya devam eden hastaları tedavi etmek için FDA tarafından onaylanmıştır.

Bilinen bir tümörün yokluğunda adrenallerin çıkarılması bazen aşırı kortizol üretimini ortadan kaldırmak için yapılır. Bazı durumlarda, bu, hızla büyümeye başlayan ve hiperpigmentasyona yol açan aşırı ACTH seviyeleri üreten daha önce gizli bir hipofiz adenomundan gelen olumsuz geribildirimi ortadan kaldırır. Bu klinik durum Nelson sendromu olarak bilinir .

epidemiyoloji

Kortikosteroid tedavisinin neden olduğu Cushing sendromu en yaygın şeklidir. Cushing hastalığı nadirdir; Danimarka'da yapılan bir araştırma, yılda milyon kişi başına bir vakadan daha az bir insidans buldu. Bununla birlikte, hipofizin asemptomatik mikroadenomları (10 mm'den küçük) yaklaşık altı kişiden birinde bulunur.

Cushing sendromlu kişilerde genel popülasyona kıyasla morbidite ve mortalite artmıştır. Cushing sendromunda en sık ölüm nedeni kardiyovasküler olaylardır. Cushing sendromlu kişilerde genel popülasyona kıyasla yaklaşık 4 kat daha fazla kardiyovasküler mortalite vardır.

Diğer hayvanlar

Atlardaki form hakkında daha fazla bilgi için, bkz. hipofiz pars intermedia disfonksiyonu .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar