Serivastatin - Cerivastatin
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Gebelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağızla |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Eliminasyon yarı ömrü | 2-3 saat |
| Tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Kontrol Paneli ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C 26 H 34 F N O 5 |
| Molar kütle | 459,558 g · mol −1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrula)
| |
Cerivastatın ( INN , marka isimleri: Baycol , Lipobay ) sınıfının sentetik üyesidir statinlerin düşürmek için kullanılan kolesterol ve önlemek kardiyovasküler hastalık . 1990'ların sonunda ilaç şirketi Bayer AG tarafından pazarlandı ve Pfizer'in oldukça başarılı atorvastatin (Lipitor) ile rekabet etti . Serivastatin, ölümcül rabdomiyoliz raporları nedeniyle 2001 yılında dünya çapında gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir .
Pazarlama sonrası gözetim sırasında , serivastatin kullanan hastalarda, esas olarak rabdomiyolizden ve bunun sonucunda ortaya çıkan böbrek yetmezliğinden 52 ölüm bildirilmiştir . Riskler kullanan hastalarda daha yüksektir fibratlar esas olarak, gemfibrozil (lopid) ve serivastatin en yüksek (0.8 mg / gün) dozu kullanan hastalarda. Bayer AG, ilaç etkileşimi bulunduktan 18 ay sonra pakete serivastatin ve gemfibrozil'in birlikte kullanımı için bir kontrendikasyon ekledi. Serivastatin ile ölümcül rabdomiyoliz vakalarının sıklığı, diğer statinlere göre 16 ila 80 kat daha yüksekti. 385 ölümcül olmayan rabdomiyoliz vakası daha rapor edilmiştir. Bu, bu (nadir) komplikasyon riskini diğer statinlerin 5-10 katına çıkarır . Cerivastatin ayrıca monoterapi olarak uygulandığında doza bağımlı bir şekilde miyopatiye neden oldu, ancak bu ancak Bayer'e dava açıldıktan ve yayınlanmamış şirket belgeleri açıldıktan sonra ortaya çıktı.
Yapı ve tepkime
Serivastatin, bir piridine bağlı bir florofenilden oluşur. Piridin, iki propanil grubuna sahiptir, bir metoksi grubu ve dihidroksiheptanoik asit. Dihidroksiheptanoik asit grubu, molekülün fonksiyonel kısmıdır. Bu parça HMG-CoA redüktazına bağlanarak onu HMG-CoA için kullanılamaz hale getirecektir. Serivastatin, daha güçlü bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü oluşturmak için üretilmiş saf sentetik bir ilaçtır. Serivastatin, 0.5 µg / L'lik bir inhibitör sabiti ile en güçlü inhibitördü, bu da onu düşük bir dozda zaten etkili kılıyordu. Sodyum tuzu ile birleştirildiği tabletler halinde ağızdan alınır. IUPAC adı daha sonra (+) - (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-florofenil) -2,6-diizopropil-5-metoksimetilpiridin-3-yl] -3,5-dihidroksi-6'dır -heptenoik asit monosodyum tuzu. Serivastatin sodyum (C22H33FNO3Na), bir tablet aracılığıyla oral yoldan verilir. Moleküler ağırlık 481,5 g / mol'dür. Kokusuzdur ve suda, metanolde ve etanolde çözünür. Asidik koşullar altında, piridinolakton oluşturmak için siklizasyona uğrar.
Hareket mekanizması
Yüksek kolesterol seviyelerine sahip bir durum olan hiperlipidemiyi tedavi etmek için beş ana sınıf ajan kullanılabilir. Bunlar safra asidi tecrit ediciler , nikotinik asit, fibrik asit türevleri, probukol ve HMG-CoA-redüktaz inhibitörleridir. Serivastatin esas olarak, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzim adımı olan HMG-CoA-redüktazı rekabetçi bir şekilde inhibe ederek etki eder. Karaciğerde, hidroksilmetilglutarilin mevalonata dönüştüğü mevalonat yolu sırasında meydana gelir. Serivastatin, redüktazın sentetik ve enantiyomerik olarak saf bir inhibitörüdür, yani enzimin aktif bölgesine uyabilir ve bu nedenle redüktaz için doğal substrat olan HMG-CoA substratı ile rekabet edebilir. Rekabet nedeniyle, enzimin mevalonat üretim hızı azalır. Bu aynı zamanda, daha az başlangıç materyali mevcut olduğundan, sonraki biyosentez oranlarının azaldığı anlamına gelir. Sonunda bu, daha düşük kolesterol seviyelerine yol açacaktır.
Kolesterol biyosentezinin yeri ve HMG-CoA'nın inhibisyonu önemlidir çünkü dolaşımdaki çoğu kolesterol diyetten ziyade iç üretimden kaynaklanır. Karaciğer daha fazla kolesterol üretemezse, kandaki kolesterol seviyeleri düşecektir. Ayrıca, HMG-CoA-redüktaz inhibitörleri, artmış LDL-kolesterol klirensi ve serumda hem toplam hem de LDL kolesterolün azalması ile hepatik LDL reseptörlerinin ikincil yukarı regülasyonuna neden olur.
Metabolizma
Serivastatin, hepatik yolla metabolize edilir. İnsan karaciğer hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar, iki metabolik yolun eşit derecede önemli olduğunu göstermiştir; benzilik metil eterin demetilasyonu ve 6-izopropil ikame edicisinin bir metil grubunda hidroksilasyon. Demetilasyon, serivastatin metabolit yolunda M-1 olarak bilinen bir metabolit oluşturan CYP2C8 ve CYP3A4 enzimleri tarafından katalize edilir. Hidroksilasyon, ana aktif metabolit M-23'ü oluşturan CYP2C8 tarafından katalize edilir. M-1 ve M-23, serivastatin gibi farmakolojik olarak aktiftir ve karşılaştırılabilir potenslere sahiptir. İkincisinin kombinasyonu, plazmada saptanamayan başka bir minör metabolite yol açar ve bu da M-24 olarak bilinir. Serivastatin bir 0.8 mg doz ortalama kararlı durum aşağıdakı Cı maksimum serivastatin için değerleri, E-1 ve E-23, sırasıyla 12.7, 0.55 ve 1.4 ug / L idi. Bu nedenle, kolesterol düşürücü etkinin çoğunlukla serivastatinin kendisine bağlı olduğu sonucuna varılabilir.
Etkinlik, toksisite ve yan etkiler
Etkinlik ve toksisite
Serivastatinin inhibe edici aktivitesi, diğer statinlerle, özellikle lovastatin, simvastatin ve pravastatin ile karşılaştırıldı. Bu karşılaştırma, her bileşiğin IC50 değerleri belirlenerek yapılmıştır. Bu değerler bu statinler için sırasıyla 77 nM, 66 nM ve 176 nM iken serivastatin değeri 1,1 nM olarak bulundu. Dixon grafikleri kullanılarak, serivastatinin inhibitör sabitinin 1.3 x 10-9 M olduğu bulundu ; bu 150 x 10-9 M olarak bilinen lovastatinin inhibitör sabitinden 100 kat daha düşük. Serivastatin aktivitesini, Diğer statinler, IC25 değeri de çeşitli insan düz kas hücreleri türleri için belirlendi: sol iç meme arterinden (HSMC) hücreler, kornea fibroblastları (HCF), çizgili kastan miyoblastlar (HM) ve umbilikal ven endotel hücreleri (HUVEC) . Bu kas hücresi gruplarındaki aktivite, yukarıda listelenen statinlerin yanı sıra atorvastatin ve fluvastatinin aktivitesiyle karşılaştırıldı .
Serivastatinden elde edilen farmakolojik sonuçlar, bildirilen statinler arasında en aktif HMG-CoA-redüktaz inhibitörü olduğunu göstermektedir. Yüksek enzim afinitesi nedeniyle, mikrogram aralığında ultra düşük doz tedavisi sunuyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, diğer statinlere kıyasla nispeten ciddi yan etkileri nedeniyle, piyasada kullanımı durdurulmuştur.
Mevcut serivastatin ilacının güçleri 0,2 - 0,8 mg arasında değişmiştir ve bu, rabdomiyolizin bildirildiği 1.9 - 13.1 μg / kg vücut ağırlığı gerçek dozuyla sonuçlanmıştır. Serivastatinin neden olduğu miyopatinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, statin dozu ile risk artar. Bu riskin aynı zamanda gemfibrozil veya lovastatin alan hastalar arasında da arttığı görülmektedir ve bu ilaçlar ile serivastatin arasında bilinen bir etkileşim vardır. ABD'de rapor edilmiş 31 serivastatin ile ilgili ölüm ve dünya çapında 21 ölüm daha vardır. ABD'deki tahmini 700.000 kullanıcı arasında bildirilen 385 ölümcül olmayan rabdomiyoliz vakası da vardır. ABD'de serivastatin ile ilişkili rabdomiyolizin bildirilen 31 ölümünün 12'sinde serivastatin-gemfibrozil etkileşimi ilişkilendirilirken, ABD'deki 31 ölümcül vakanın 7'sinde serivastatin lovastatin ile birleştirildi. Serivastatin monoterapisi ile bağlantılı olarak ölümcül rabdomiyolizin bildirilme oranı, diğer statinlere göre 10-50 kat daha yüksek olan milyon reçete başına 1,9'dur.
Yan etkiler
Serivastatinin genellikle iyi tolere edildiği bulunmuştur, yan etkiler nadirdir. Küçük yan etkiler arasında ishal, yorgunluk, gaz, mide ekşimesi, burun tıkanıklığı ve baş ağrısı bulunur. Alkolik veya diğer karaciğer hastalıkları olan hastalara serivastatini dikkatli kullanmaları tavsiye edilmiştir.