Otizmin nedenleri - Causes of autism

Bu şema, beyin bölümlerini ve otizmin bunlarla nasıl ilişkili olduğunu gösterir.

Birçok Otizmin nedenleri önerdi, ancak anlayış edilmiştir nedensellik teorisi ait otizm ve diğer otizm spektrum bozuklukları (ASD) eksik. OSB, sosyal etkileşim, konuşma ve sözsüz iletişimde kalıcı zorluklar ve kısıtlı/tekrarlayıcı davranışlarla işaretlenmiş karmaşık bir gelişim durumudur. ASD fenotipleri önemli ölçüde değişir.

Araştırmalar genetik faktörlerin baskın olduğunu gösteriyor. Otizm kalıtım , ancak, karmaşıktır ve bu gen dahil olan tipik olarak açık değildir. Nadir durumlarda, otizm, doğum kusurlarına neden olan ajanlarla ilişkilidir . Diğer birçok neden öne sürülmüştür.

Çok sayıda epidemiyolojik çalışma , aşılar ve otizm arasında herhangi bir bağlantıyı destekleyen hiçbir bilimsel kanıt göstermemiştir.

İlgili bozukluklar

Otizm , bir çocuk üç yaşından önce davranış ve sosyal gelişimde sıklıkla belirgin hale gelen atipik beyin gelişimini içerir . Sosyal etkileşim ve iletişimdeki bozuklukların yanı sıra sınırlı ilgi alanları ve basmakalıp davranışlarla karakterize edilebilir ve karakterizasyon, altta yatan herhangi bir nörolojik kusurdan bağımsızdır. Diğer özellikler, davranışta ve duyusal ilgilerde görülen tekrarlayan benzeri görevleri içerir. Bu makale, otizm ve ASD terimlerini , sırasıyla klasik otizmi ve otizmin semptom ve tezahürlerinin daha geniş dağılımını belirtmek için kullanır .

Otizmin nedensellik teorisi eksiktir. Otizmin karakteristik semptom üçlüsünün genetik, bilişsel ve nöral seviyelerde ortak bir nedeni olduğu uzun zamandır varsayılmaktadır. Bununla birlikte, araştırmacılar arasında otizmin tek bir nedeni olmadığı, bunun yerine farklı nedenleri olan bir dizi temel yönü olan karmaşık bir bozukluk olduğuna dair artan bir şüphe var. Altta yatan farklı beyin işlev bozukluklarının, otizmin ortak semptomlarına yol açtığı varsayılmıştır, tıpkı tamamen farklı beyin türlerinin zihinsel engelliliğe yol açması gibi . Otizm veya ASD terimleri , iş yerindeki çok çeşitli süreçleri yakalar. Bu farklı nedenlerin sıklıkla birlikte ortaya çıktığı varsayılmış olsa da, nedenler arasındaki ilişkinin abartılı olduğu da öne sürülmüştür. Otizmli olduğu bilinen kişilerin sayısı, en azından kısmen teşhis uygulamalarındaki değişikliklere bağlı olarak, 1980'lerden bu yana önemli ölçüde artmıştır. Prevalansın da artıp artmadığı bilinmiyor.

Ana akım otizm araştırmacıları arasındaki fikir birliği, genetik faktörlerin baskın olduğudur. Otizme katkıda bulunduğu veya semptomlarını şiddetlendirdiği iddia edilen veya gelecekteki araştırmalarda dikkate alınması önemli olabilecek çevresel faktörler arasında belirli gıdalar, bulaşıcı hastalıklar , ağır metaller , çözücüler , dizel egzozu , PCB'ler , ftalatlar ve plastik ürünlerde kullanılan fenoller yer alır . , pestisitler , bromlu alev geciktiriciler , alkol , sigara ve yasadışı uyuşturucular . Bu faktörler arasında, ebeveynler çocuklarındaki otistik semptomların ilk olarak rutin aşılama sırasında farkına varabildikleri ve ebeveynlerin aşılarla ilgili endişelerinin çocukluk aşılarının alımının azalmasına ve kızamık olasılığının artmasına yol açtığı için aşılar çok dikkat çekmiştir . salgınlar . Bununla birlikte, kızamık-kabakulak-kızamıkçık (MMR) aşısı ile otizm arasında nedensel bir ilişki olmadığını gösteren çok büyük bilimsel kanıtlar vardır ve aşı koruyucu tiyomersalin otizme neden olduğuna dair hiçbir bilimsel kanıt yoktur .

Genetik

Otizm spektrum bozukluklarının en önemli nedeni genetik faktörler olabilir. İkizler üzerinde yapılan ilk araştırmalar, kalıtsallığın %90'ın üzerinde olduğunu tahmin etmişti , yani genetik, bir çocuğun otizm geliştirip geliştirmeyeceğinin %90'ından fazlasını açıklıyor. Bununla birlikte, yeni ikiz çalışmaları kalıtsallığı %60 ila %90 arasında tahmin ettiğinden, bu bir fazla tahmin olabilir. Otistik olmayan eş ikizlerin çoğunun öğrenme veya sosyal engelleri vardı. Yetişkin kardeşler için, daha geniş otizm fenotipinin bir veya daha fazla özelliğine sahip olma riski %30 kadar yüksek olabilir.

Bununla birlikte, güçlü kalıtsallığa rağmen, çoğu ASD vakası, yakın zamanda aile öyküsü kanıtı olmaksızın sporadik olarak ortaya çıkar. Babanın spermindeki veya annenin yumurtasındaki spontan de novo mutasyonların otizm geliştirme olasılığına katkıda bulunduğu varsayılmıştır . Bu hipotezi destekleyen iki kanıt vardır. Birincisi, otizmli bireyler doğurganlığı önemli ölçüde azaltmıştır, çocuk sahibi olma olasılıkları ortalamadan 20 kat daha azdır, böylece bir ailede birden fazla nesil boyunca ASD genlerindeki mutasyonların kalıcılığını azaltmaktadır. İkincisi, baba yaşının ilerlemesiyle bir çocuğun otizm geliştirme olasılığı artar ve spermdeki mutasyonlar bir erkeğin hayatı boyunca yavaş yavaş birikir.

Otizm riskine katkıda bulunduğu kesin olarak gösterilen ilk genler, 1990'ların başında, X kromozomundaki mutasyonların neden olduğu cinsiyete özgü otizm biçimlerini inceleyen araştırmacılar tarafından bulundu. Erkek çocuklarda FMR1 geninin promotöründe CGG trinükleotid tekrarının genişlemesi kırılgan X sendromuna neden olur ve bu mutasyona sahip erkeklerin en az %20'si otizm spektrum bozukluğu ile uyumlu davranışlara sahiptir. Gen inaktive Mutasyonlar MECP2 neden Rett sendromu kızlarda otistik davranışları ile ilişkilidir ve erkeklerde mutasyon ölümcül embriyonik mesafesindedir.

Bu erken örneklerin yanı sıra, ASD'deki de novo mutasyonların rolü, DNA mikrodizi teknolojileri insan genomunda kopya sayısı varyasyonunun (CNV) saptanmasına izin vermek için yeterli çözünürlüğe ulaştığında ilk kez ortaya çıktı . CNV'ler, bir kilobazdan birkaç megabaza kadar değişen DNA delesyonları ve kopyalarından oluşan genomdaki en yaygın yapısal varyasyon türüdür . Mikrodizi analizi, de novo CNV'lerin, sporadik otizm vakalarında, tipik olarak gelişen kardeşleri ve ilgisiz kontrollerdeki orana kıyasla önemli ölçüde daha yüksek oranda meydana geldiğini göstermiştir . Bir dizi çalışma, gen bozan de novo CNV'lerin ASD'de kontrollere göre yaklaşık dört kat daha sık meydana geldiğini ve vakaların yaklaşık %5–10'una katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu çalışmalara dayanarak, 130-234 OSB ile ilişkili CNV lokusu olduğu tahmin edilmektedir. DNA mikrodizi çalışmalarından çok daha yüksek bir çözünürlükte de novo yapısal varyasyonu kapsamlı bir şekilde kataloglayan ilk tam genom dizileme çalışması , kardeş kontrollere kıyasla otizmde mutasyon oranının yaklaşık %20 olduğunu ve yüksek olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, otizmli bireylerdeki yapısal varyantlar çok daha büyüktür ve genleri bozma olasılığı dört kat daha fazladır, bu da CNV çalışmalarından elde edilen bulguları yansıtır.

CNV çalışmalarını yakından takip eden ekzom dizileme çalışmaları, proteinleri kodlayan genomun %1-2'sini (" exome ") sıralar . Bu çalışmalar , etkilenmemiş kardeşlerin %10'una kıyasla otizmli bireylerin yaklaşık %20'sinde de novo gen inaktive edici mutasyonların gözlemlendiğini bulmuştur, bu da vakaların yaklaşık %10'unda OSB etiyolojisinin bu mutasyonlar tarafından yönlendirildiğini düşündürmektedir. De novo mutasyonların etkisizleştirilmesinden etkilendiğinde ASD'lere duyarlılığı önemli ölçüde artıran 350-450 gen olduğu tahmin edilmektedir . Vakaların %12'sinin bir amino asidi değiştiren ancak bir geni inaktive etmeyen protein değiştiren yanlış anlamlı mutasyonlardan kaynaklandığı tahmin edilmektedir . Bu nedenle, otizmli bireylerin yaklaşık %30'unda genleri silen veya çoğaltan spontan de novo büyük bir CNV veya tek bir genin amino asit kodunu değiştiren mutasyon vardır. Vakaların bir başka% 5-10 miras yapısal değişim de loci otizm ile ilişkili olduğu bilinen ve bu bilinen yapısal varyantlar ortaya çıkabilecek de novo etkilenen çocukların ebeveynlerine de.

Farklı bireylerde tekrarlayan mutasyonların gözlemlenmesine dayalı olarak onlarca gen ve CNV kesin olarak tanımlanmıştır ve 100'den fazla kişi için anlamlı kanıtlar bulunmuştur. Simons Vakfı Otizm Araştırma Girişimi (SFARI) , otizmle ilişkili her bir genetik lokus için kanıtları detaylandırıyor .

Bu erken gen ve CNV bulguları, altta yatan mutasyonların her biri ile ilişkili bilişsel ve davranışsal özelliklerin değişken olduğunu göstermiştir. Her mutasyonun kendisi çeşitli klinik tanılarla ilişkilidir ve ayrıca klinik tanısı olmayan kişilerin küçük bir yüzdesinde bulunabilir. Dolayısıyla otizmi oluşturan genetik bozukluklar otizme özgü değildir. Mutasyonların kendileri, klinik sonuçlarda önemli değişkenlik ile karakterize edilir ve tipik olarak sadece bir mutasyon taşıyıcısı alt kümesi, otizm kriterlerini karşılar. Bu değişken dışavurumculuk , aynı mutasyona sahip farklı bireylerde, gözlemlenen belirli özelliklerin ciddiyetinde önemli ölçüde farklılık gösterir.

De novo mutasyonla ilgili bu son çalışmaların sonucu , otizm spektrumunun genetik tarafından tanımlanan bireysel bozuklukların niceliklerine bölündüğüdür.

Otizmle bağlantılı bir gen SHANK2'dir . Bu gendeki mutasyonlar baskın bir şekilde hareket eder. Bu gendeki mutasyonlar, nöronlar arasında hiper bağlantıya neden oluyor gibi görünüyor.

epigenetik

Epigenetik mekanizmalar otizm riskini artırabilir. Epigenetik değişiklikler, DNA dizi değişikliklerinin değil, DNA bazlarının kromozomal histon modifikasyonu veya modifikasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu tür değişikliklerin beslenme, ilaçlar ve zihinsel stres gibi çevresel faktörlerden etkilendiği bilinmektedir. 15q ve 7q kromozomları üzerindeki baskılı bölgelere ilgi ifade edilmiştir.

Çoğu veri, poligenik , epistatik bir modeli destekler ; bu, bozukluğa iki veya daha fazla genin neden olduğu ve bu genlerin karmaşık bir şekilde etkileşime girdiği anlamına gelir. Sayısı iki ila on beş arasında olan birkaç gen tanımlanmıştır ve potansiyel olarak hastalığa yatkınlığa katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, OSB'nin nedeninin kesin olarak belirlenmesi henüz keşfedilmemiştir ve muhtemelen herhangi bir belirli bozukluk grubunun tek bir genetik nedeni yoktur, bu da birçok araştırmacının genomik damgalama veya epimutasyonlar gibi epigenetik mekanizmaların bir rol oynayabileceğine inanmasına neden olur. büyük rol.

Epigenetik mekanizmalar hastalık fenotiplerine katkıda bulunabilir . Epigenetik modifikasyonlar, DNA sitozin metilasyonunu ve histonlara translasyon sonrası modifikasyonları içerir . Bu mekanizmalar, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunun düzenlenmesine katkıda bulunur ve çevresel faktörlere maruz kalmaktan etkilenebilir ve ebeveynlerden kalıtsal olabilir. Rett sendromu ve Fragile X sendromu (FXS), yetersiz nörolojik gelişim, bozulmuş dil ve iletişim, sosyal etkileşimlerde zorluklar ve kalıplaşmış el hareketlerini içeren örtüşen semptomlarla ASD ile ilgili tek gen bozukluklarıdır. Bir hastaya hem ASD hem de Rett sendromu ve/veya FXS teşhisi konması nadir değildir. Bu iki hastalığın patogenezinde epigenetik düzenleyici mekanizmalar merkezi rol oynamaktadır. Rett sendromuna, gen ekspresyonunun anahtar epigenetik düzenleyicilerinden biri olan metil-CpG bağlayıcı proteini ( MECP2 ) kodlayan gendeki bir mutasyon neden olur . MeCP2, DNA'daki metillenmiş sitozin kalıntılarını bağlar ve kromatini baskılayıcı yapılara yeniden şekillendiren komplekslerle etkileşime girer. Öte yandan, FXS'ye hem genetik hem de epigenetik mutasyonlar neden olur. FMR1 genlerinin 5'-çevrilmemiş bölgesinde CGG tekrarının genişlemesi, epigenetik susturma duyarlılığına yol açarak gen ekspresyonunun kaybına yol açar.

Genomik damgalama da ASD'ye katkıda bulunabilir. Genomik damgalama, gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinin bir başka örneğidir. Bu örnekte, epigenetik modifikasyon(lar), yavruların bir genin annesel kopyasını veya bir genin babasal kopyasını ifade etmesine neden olur, ancak her ikisini birden değil. Damgalanmış gen, epigenetik mekanizmalarla susturulur. Otizm için aday genler ve yatkınlık alelleri, fonksiyonel ve/veya konumsal aday genlerin ilişkilendirme çalışmaları ve iletim dengesizliği testi (TDT) kullanılarak genom çapında ve hedeflenen alel paylaşımı analizleri dahil olmak üzere tekniklerin bir kombinasyonu kullanılarak tanımlanır. yeni ve tekrarlayan sitogenetik sapmaların Sayısız çalışmadan elde edilen sonuçlar, damgalamaya, aday genlere ve gen-çevre etkileşimlerine tabi olduğu bilinen birkaç genomik bölgeyi tanımlamıştır. Özellikle, 15q ve 7q kromozomları, ASD'ye katkıda bulunmada epigenetik sıcak noktalar gibi görünmektedir. Ayrıca, Rett Sendromunda olduğu gibi X kromozomundaki genler de önemli bir rol oynayabilir.

doğum öncesi ortam

Otizm riski, her iki ebeveynde de ileri yaş, diyabet, kanama ve hamilelik sırasında annede psikiyatrik ilaç kullanımı gibi çeşitli doğum öncesi risk faktörleri ile ilişkilidir . Otizm, bu vakalar nadir olsa da , gebe kaldıktan sonraki ilk sekiz hafta boyunca hareket eden doğum kusurları ile bağlantılıdır . Çocuğun annesi hamileyken otoimmün durumlar veya bozukluklarla uğraşıyorsa, çocuğun otizm geliştirip geliştirmediğini etkileyebilir. Bu faktörlerin tümü, bir şekilde iltihaplanmaya neden olabilir veya bağışıklık sinyalini bozabilir.

bulaşıcı süreçler

Prenatal viral enfeksiyon, otizmin genetik olmayan başlıca nedeni olarak adlandırılmıştır. Kızamıkçık veya sitomegalovirüse doğum öncesi maruz kalma , annenin bağışıklık tepkisini harekete geçirir ve farelerde otizm riskini büyük ölçüde artırabilir. Konjenital kızamıkçık sendromu , otizmin en ikna edici çevresel nedenidir. Erken gebelikte enfeksiyonla ilişkili immünolojik olaylar, yalnızca otizm için değil, aynı zamanda başta şizofreni olmak üzere nörogelişimsel kaynaklı olduğu varsayılan psikiyatrik bozukluklar için de, geç gebelikteki enfeksiyonlardan daha fazla nöral gelişimi etkileyebilir .

Çevresel ajanlar

Teratojenler , doğum kusurlarına neden olan çevresel ajanlardır . Bu tür iddiaları destekleyecek çok az veya hiç bilimsel kanıt olmamasına rağmen, doğum kusurlarına neden olduğu kuramsallaştırılan bazı ajanlar da potansiyel otizm risk faktörleri olarak öne sürülmüştür. Bunlar, embriyonun valproik asit , parasetamol , talidomid veya misoprostole maruz kalmasını içerir . Bu vakalar nadirdir. Sorular da olmadığı yükseltilmiş olan etanol (tane alkol) bir parçası olarak, otizm riskini arttırmaktadır fetal alkol sendromu veya alkolle bağlantılı doğum kusurları. Bilinen tüm teratojenler, gebe kaldıktan sonraki ilk sekiz hafta boyunca etki ediyor gibi görünmektedir ve bu, otizmin daha sonra başlatılabileceği veya etkilenebileceği olasılığını dışlamasa da, otizmin gelişimde çok erken ortaya çıktığının güçlü bir kanıtıdır.

Otoimmün ve inflamatuar hastalıklar

Maternal inflamatuar ve otoimmün hastalıklar , embriyonik ve fetal dokulara zarar verebilir, genetik bir sorunu ağırlaştırabilir veya sinir sistemine zarar verebilir.

Diğer anne koşulları

Gebeliğin 8-12. haftalarında annede tiroksin eksikliğine yol açan tiroid sorunlarının , fetal beyinde otizme yol açan değişiklikler ürettiği varsayılmıştır. Tiroksin eksiklikleri , diyetteki yetersiz iyottan ve iyot alımını engelleyen veya tiroid hormonlarına karşı etki eden çevresel ajanlardan kaynaklanabilir . Olası çevresel ajanlar , yiyeceklerdeki flavonoidleri , tütün dumanını ve çoğu herbisitleri içerir . Bu hipotez test edilmemiştir.

Annede gebelikte şeker hastalığı otizm için önemli bir risk faktörüdür; 2009 tarihli bir meta-analiz, gestasyonel diyabetin iki kat artmış riskle ilişkili olduğunu buldu . 2014 yılında yapılan bir inceleme ayrıca, anne diyabetinin artan OSB riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulmuştur. Diyabet metabolik ve hormonal anormalliklere ve oksidatif strese neden olmasına rağmen , gestasyonel diyabet ile otizm riski arasındaki ilişki için biyolojik bir mekanizma bilinmemektedir.

Hamilelik sırasında annenin obezitesi de otizm riskini artırabilir, ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Prekonsepsiyon ve gebelik sırasında annenin yetersiz beslenmesi fetal nörogelişimi etkiler. Rahim içi büyüme kısıtlaması hem zamanında hem de erken doğmuş bebeklerde OSB ile ilişkilidir.

Rahimdeki diğer

Hamilelik sırasında alınan folik asidin , epigenetik bir mekanizma yoluyla gen ekspresyonunu modüle ederek otizm vakalarını azaltmada rol oynayabileceği varsayılmıştır . Bu hipotez birden fazla çalışma tarafından desteklenmektedir.

Anne adayını üzen yaşam olaylarına veya çevresel faktörlere maruz kalmaktan oluşan doğum öncesi stresin , muhtemelen gen-çevre etkileşiminin bir parçası olarak otizme katkıda bulunduğu varsayılmıştır. Otizm, hem iş kaybı ve aile uyumsuzluğu gibi stres faktörlerini inceleyen retrospektif araştırmalarda hem de doğum öncesi fırtınalara maruz kalmayı içeren doğal deneylerde doğum öncesi stresle ilişkili olduğu rapor edilmiştir; Hayvan çalışmaları, doğum öncesi stresin beyin gelişimini bozabileceğini ve otizm semptomlarına benzeyen davranışlar üretebileceğini bildirmiştir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, özellikle İngiltere ve İsveç'teki nüfus temelli araştırmalar, stresli yaşam olayları ile OSB arasında hiçbir bağlantı bulamayan bu ilişki hakkında şüpheler uyandırdı.

Fetal testosteron teorisi daha yüksek seviyeler varsaymaktadır testosteron içinde amniyotik sıvı geliştirilmiş yetenek doğru annelerin iter beyin gelişiminin üzerinde "erkek" özellikleri vurgulayan desenleri görmek ve iletişim ve empati azalan ederken karmaşık sistemleri analiz etmek "kadın", ya da ES teorisi terminolojisi , "empati kurmak" yerine "sistemleştirme"yi vurgular. Bir proje, yüksek düzeyde fetal testosteronun otizmde görülenlerle ilgili davranışlar üretebileceğini öne süren birkaç rapor yayınladı.

Kısmen hayvan çalışmalarına dayanarak, hamilelik sırasında uygulanan tanısal ultrasonların çocuğun otizm riskini artırdığı varsayılmıştır. Bu hipotez, bağımsız olarak yayınlanmış araştırmalarla desteklenmemektedir ve anneleri ultrason yapılan çocukların muayenesinde zararlı etkilere dair kanıt bulunamamıştır.

Bazı araştırmalar, hamilelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine annenin maruz kalmasının, artan otizm riski ile ilişkili olduğunu öne sürüyor , ancak ikisi arasında nedensel bir bağlantı olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Örneğin, bu ilişkinin annenin akıl hastalığından kaynaklanan bir kafa karışıklığının eseri olabileceğine dair kanıtlar var.

perinatal çevre

Otizm, bazı perinatal ve obstetrik durumlarla ilişkilidir . Risk faktörlerinin 2007 yılında gözden geçirilmesi , düşük doğum ağırlığı ve gebelik süresi ile doğum sırasında hipoksiyi içeren ilişkili obstetrik koşulları buldu . Bu ilişki nedensel bir ilişki göstermez. Sonuç olarak, altta yatan bir neden hem otizmi hem de bu ilişkili koşulları açıklayabilir. Perinatal hava kirliliğine maruz kalmanın otizm için bir risk faktörü olabileceğine dair artan kanıtlar vardır , ancak bu kanıtlar az sayıda çalışma ve potansiyel karıştırıcı faktörlerin kontrol edilememesi dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalardan muzdariptir.

doğum sonrası çevre

Gastrointestinal veya bağışıklık sistemi anormallikleri, alerjiler ve çocukların ilaçlara, enfeksiyona, belirli gıdalara veya ağır metallere maruz kalması dahil olmak üzere, otizme doğum sonrası katkıda bulunan çok çeşitli önerilmiştir. Bu risk faktörlerine ilişkin kanıtlar anekdot niteliğindedir ve güvenilir çalışmalarla doğrulanmamıştır.

Parasetamol (Asetaminofen)

Parasetamol, otizm için olası bir risk faktörü olarak öne sürülmüştür. Bir çalışma, 2 yaşından önce Parasetamol'e maruz kalan erkek çocukların, OSB tanısı alma riskiyle ilişkili olduğunu bulmuştur.

amigdala nöronları

Bu teori, amigdalayı içeren erken bir gelişimsel başarısızlığın , görsel alanda sosyal algıya aracılık eden kortikal alanların gelişimi üzerinde basamaklar oluşturduğunu varsayar . Fusiform yüz alanı ve ventral akımı alakalıdır. Buradaki fikir, sosyal bilgi ve sosyal bilişle ilgili olduğu ve bu ağdaki açıkların otizme neden olmada etkili olduğudur.

Otoimmün rahatsızlığı

Bu teori, beyni veya beyin metabolizmasının unsurlarını hedef alan otoantikorların otizme neden olabileceğini veya otizmi alevlendirebileceğini varsaymaktadır. Bu etkinin, muhtemelen doğumdan sonra çevresel bir tetikleyiciye bağlı olarak bireyin kendi antikorlarından kaynaklandığını varsayması dışında , maternal enfeksiyon teorisi ile ilgilidir . Aynı zamanda, başka varsayımsal nedenlerle de ilişkilidir; örneğin, viral enfeksiyonun bir otoimmün mekanizma yoluyla otizme neden olduğu varsayılmıştır.

Bağışıklık sistemi ve sinir sistemi arasındaki etkileşimler embriyogenez sırasında erken başlar ve başarılı nörogelişim, dengeli bir bağışıklık tepkisine bağlıdır. Nörogelişimin kritik dönemlerinde anormal bağışıklık aktivitesinin, bazı ASD biçimlerinin mekanizmasının bir parçası olması mümkündür. Otizm vakalarının küçük bir yüzdesi, genellikle doğumdan önce enfeksiyonla ilişkilidir. Bağışıklık çalışmalarından elde edilen sonuçlar çelişkili olmuştur. Belirli alt gruplarda bazı anormallikler bulunmuş ve bunların bazıları tekrarlanmıştır. Bu anormalliklerin, örneğin enfeksiyon veya otoimmünite ile otizm patolojisi ile ilgili olup olmadığı veya hastalık süreçlerine ikincil olup olmadığı bilinmemektedir. Gibi otoantikorlar ASD dışındaki hastalıklarda bulundu ve hep ASD mevcut değillerdir, bağışıklık bozuklukları ve otizm arasındaki ilişki halen tartışmalıdır. 2015 sistematik bir inceleme ve meta-analiz, ailesinde otoimmün hastalık öyküsü olan çocukların, böyle bir öyküsü olmayan çocuklara kıyasla daha fazla otizm riski altında olduğunu buldu.

Altta yatan bir maternal otoimmün hastalık mevcut olduğunda, fetüse dolaşan antikorlar otizm spektrum bozukluklarının gelişimine katkıda bulunabilir.

Gastrointestinal bağlantı

Gastrointestinal problemler , otizmli kişilerde en sık ilişkili tıbbi bozukluklardan biridir. Bunlar, daha fazla sosyal bozulma, sinirlilik, davranış ve uyku sorunları, dil bozuklukları ve ruh hali değişiklikleri ile bağlantılıdır, bu nedenle bunların bir örtüşme sendromu oldukları teorisi öne sürülmüştür. Çalışmalar, gastrointestinal inflamasyon, immünoglobulin E aracılı veya hücre aracılı gıda alerjileri, glüten ile ilgili bozuklukların ( çölyak hastalığı , buğday alerjisi , çölyak dışı glüten duyarlılığı ), viseral aşırı duyarlılık, disotonomi ve gastroözofageal reflü , muhtemelen her ikisini de birbirine bağlayan mekanizmalar olduğunu göstermektedir.

2016 yılında yapılan bir inceleme, enterik sinir sistemi anormalliklerinin otizm de dahil olmak üzere çeşitli nörolojik bozukluklarda rol oynayabileceği sonucuna varmıştır . Sinirsel bağlantılar ve bağışıklık sistemi, bağırsaktan kaynaklanan hastalıkların beyne yayılmasına izin verebilecek bir yoldur. Bir 2018 incelemesi, gastrointestinal bozukluklar ve otizmin sık ilişkisinin, bağırsak-beyin eksenindeki anormalliklerden kaynaklandığını ileri sürmektedir .

"Sızdıran bağırsak" hipotezi, otizmli çocukların ebeveynleri arasında popülerdir. Bağırsak bariyerindeki kusurların bağırsak geçirgenliğinde aşırı bir artışa neden olduğu ve bakteriler, çevresel toksinler ve gıda antijenleri dahil olmak üzere bağırsakta bulunan maddelerin kana geçmesine izin verdiği fikrine dayanır . Otizmli kişilerde hem artmış bağırsak geçirgenliği hem de normal geçirgenlik belgelendiğinden, bu teoriyi destekleyen veriler sınırlı ve çelişkilidir. Farelerle yapılan çalışmalar bu teoriye bir miktar destek sağlar ve bağırsak bariyerinin normalleşmesinin bazı ASD benzeri davranışlarda bir iyileşme ile ilişkili olduğunu göstererek bağırsak florasının önemini öne sürer . ASD'li insan alt grupları üzerinde yapılan araştırmalar, bağırsak duvarının "gözeneklerini" açan geçirgenliği düzenleyen bir protein olan zonulin'in yüksek plazma seviyelerinin ve ayrıca bağırsak disbiyozunun (azaltılmış Bifidobakteri seviyeleri ve Akkermansia muciniphila , Escherichia'nın bolluğunun artması) varlığını göstermiştir. coli , Clostridia ve Candida mantarları ) , tümü aşırı bağırsak geçirgenliği üreten proinflamatuar sitokinlerin üretimini teşvik eder . Bu, bakteriyel endotoksinlerin bağırsaktan kan dolaşımına geçişine izin vererek, karaciğer hücrelerini , kan-beyin bariyeri geçirgenliğini modüle eden tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) salgılaması için uyarır . OSB insanları üzerinde yapılan araştırmalar, TNFa kaskadlarının proinflamatuar sitokinler ürettiğini, bu da periferik inflamasyona ve beyinde nöroinflamasyonu gösteren mikroglia aktivasyonuna yol açtığını gösterdi. Ek olarak, sindirilmiş gıdalardan gelen nöroaktif opioid peptitlerin kan dolaşımına sızdığı ve kan-beyin bariyerine nüfuz ettiği, sinir hücrelerini etkilediği ve otistik semptomlara neden olduğu gösterilmiştir. (bkz. Endojen afyon öncüsü teorisi )

Sekretin infüzyonu ile tedavi edilen OSB'li üç çocuk üzerinde 1998'de yapılan bir ön araştırmadan sonra, GI işlevinde iyileşme ve davranışlarda çarpıcı bir iyileşme bildirildiğinde, birçok ebeveyn sekretin tedavisi aradı ve hızla gelişen hormon için karaborsaya girdi. Daha sonraki çalışmalar, sekretinin otizmin tedavisinde açıkça etkisiz olduğunu buldu.

Endojen afyon öncüsü teorisi

1979'da Jaak Panksepp , otizm ve afyonlar arasında bir bağlantı önerdi ve genç laboratuvar hayvanlarında çok az miktarda afyon enjeksiyonunun otistik çocuklarda gözlenenlere benzer semptomlara neden olduğunu belirtti. Otizm ile glüten ve kazein tüketimi arasında bir ilişki olasılığı ilk olarak 1991 yılında Kalle Reichelt tarafından dile getirilmiştir .

Opiat teori otizm, opioid peptitler, metabolik bir bozukluğun sonucu varsaymaktadır gliadorphin (aka gluteomorphin) ve casomorphin gluten (mevcut buğday ve ilgili tahıl) ve kazein (süt ürünleri mevcut olan) metabolizması yoluyla üretilen, anormal geçmesine geçirgen bağırsak duvarı ve daha sonra opioid reseptörlerine bağlanma yoluyla nörotransmisyon üzerinde bir etki göstermeye devam eder. Ortaya çıkan opioid fazlalığının beyin olgunlaşmasını etkilediği ve davranışsal zorluklar, dikkat sorunları ve iletişim kapasitesinde ve sosyal ve bilişsel işlevsellikte değişiklikler dahil olmak üzere otistik semptomlara neden olduğu varsayılmıştır.

Bu opioidlerin yüksek seviyeleri idrarla atılsa da, bunların küçük bir kısmının beyne geçerek sinyal iletimini bozduğu ve normal aktivitenin bozulmasına neden olduğu ileri sürülmüştür. Üç çalışma, otizmi olan kişilerin idrar örneklerinin 24 saatlik bir peptit atılımını gösterdiğini bildirmiştir. Kontrol grubuyla yapılan bir çalışmada, kontrollere kıyasla otizmli kişilerin idrar örneklerinde opioid seviyelerinde kayda değer bir fark bulunmadı. İki çalışma, otizmli kişilerin beyin omurilik sıvısında artan opioid seviyeleri gösterdi.

Teori ayrıca, bir çocuğun diyetinden opiat öncülerinin çıkarılmasının, bu davranışların sona ermesi için zaman tanıyabileceğini ve çok küçük çocuklarda nörolojik gelişimin normal şekilde devam etmesini sağlayabileceğini belirtir. 2014 itibariyle, glütensiz bir diyetin otizm için standart bir tedavi olarak faydalı olduğuna dair iyi bir kanıt yoktur . Yapılan çalışmalarda gözlemlenen problemler arasında, katılımcıların kardeş ve akranlarına gluten veya kazein içeren yiyecekler istemeleri nedeniyle diyette ihlaller olduğu şüphesi; ve glüten veya kazein peptitlerinin uzun vadeli bir kalıntı etkisi varsa, tedavinin etkinliğini azaltabilecek bir arınma periyodunun olmaması, özellikle kısa süreli çalışmalarla ilgilidir. Gluten duyarlılığı olan kişilerin alt grubunda, glutensiz beslenmenin bazı otistik davranışları iyileştirebileceğini gösteren sınırlı kanıt vardır.

D vitamini eksikliği

D vitamini eksikliğinin otizmde bir rolü olduğu hipotezi biyolojik olarak akla yatkındır, ancak araştırılmamıştır. D vitamini eksikliği, otizmli çocuklarda sağlıklı olduğu düşünülen çocuklara göre daha sık görülür.

Öncülük etmek

Otistik çocukların kurşun kan düzeylerinin normalden önemli ölçüde yüksek olduğu bildirildiğinden, kurşun zehirlenmesi otizm için olası bir risk faktörü olarak öne sürülmüştür . Otistik çocukların alışılmış ağız ve pika ile birlikte atipik yeme davranışları, artan kurşun seviyelerinin otizmin bir nedeni mi yoksa bir sonucu mu olduğunu belirlemeyi zorlaştırıyor.

Locus coeruleus–noradrenerjik sistem

Bu teori, otistik davranışların, en azından kısmen, locus coeruleusnoradrenerjik (LC-NA) sisteminin işlev bozukluğuyla sonuçlanan gelişimsel bir düzensizliğe bağlı olduğunu varsaymaktadır . LC-NA sistemi, uyarılma ve dikkat ile yoğun bir şekilde ilgilidir; örneğin, beynin çevresel ipuçlarını edinmesi ve kullanması ile ilgilidir.

Merkür

Bu teori , bazı otistik çocuklarda semptomların algılanan benzerliğine ve cıva veya biyolojik belirteçlerine ilişkin raporlara dayanarak, otizmin cıva zehirlenmesi ile ilişkili olduğunu varsaymaktadır . Cıva toksisitesinin tipik semptomları otizmde görülen semptomlardan önemli ölçüde farklı olduğundan, bu görüş bilim camiasında çok az ilgi gördü . İnsanların organik cıvaya maruz kalmasının ana kaynağı balık tüketimidir ve inorganik cıva için diş amalgamlarıdır . Şimdiye kadarki kanıtlar, otizm ile doğumdan sonra cıva maruziyeti arasındaki ilişki için dolaylıdır, çünkü doğrudan bir test bildirilmemiştir ve otizm ile doğum sonrası herhangi bir nörotoksik maddeye maruz kalma arasında bir ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur. 2007'de yayınlanan bir meta-analiz, cıva ve otizm arasında bir bağlantı olmadığı sonucuna vardı.

Oksidatif stres

Bu teori , bazı durumlarda toksisite ve oksidatif stresin otizme neden olabileceğini varsaymaktadır . Kanıtlar, metabolik yollar üzerindeki genetik etkileri, azaltılmış antioksidan kapasiteyi, enzim değişikliklerini ve oksidatif stres için geliştirilmiş biyobelirteçleri içerir; bununla birlikte, genel kanıt, şizofreni gibi bozukluklarla birlikte oksidatif stresin tutulumu için olduğundan daha zayıftır . Bir teori stres zararlar vereceği Purkinje hücreleri içinde beyincik doğumdan sonra ve mümkündür glutatyon ilgilenmektedir. Otistik çocukların toplam glutatyon seviyeleri daha düşük ve oksitlenmiş glutatyon seviyeleri daha yüksektir. Bu teoriye dayanarak, antioksidanlar otizm için faydalı bir tedavi olabilir.

sosyal yapı

Sosyal yapı kuramı nesnel bir varlık olarak var olmayan otizm böylece normal ve anormal arasındaki sınır ama sadece toplumsal bir yapı olarak, sübjektif ve keyfi olduğunu söylüyor. Ayrıca, otistik bireylerin kendilerinin de kısmen sosyal olarak inşa edilmiş bir varoluş biçimine sahip olduğunu savunur.

Asperger sendromu ve yüksek işlevli otizm , sosyal faktörlerin otistik olmanın ne anlama geldiğini belirlediği teorisinin özel hedefleridir. Teori, bu teşhislere sahip bireylerin kendilerine atfedilen kimliklerde yaşadıklarını ve otistik atıflara direnerek veya bunları benimseyerek kendilerini iyi hissetmelerini desteklediklerini varsaymaktadır.

Lynn Waterhouse, otizmin somutlaştırıldığını, çünkü sosyal süreçlerin ona bilimsel kanıtlarla doğrulanandan daha fazla gerçeklik kazandırdığını öne sürüyor.

Viral enfeksiyon

Birçok çalışma, doğumdan sonra otizm ile viral enfeksiyon arasındaki ilişkiyi destekleyen ve aleyhte olan kanıtlar sunmuştur. Borna hastalığı virüsü ile enfekte olan laboratuvar fareleri , otizme benzer bazı semptomlar gösterir, ancak otistik çocukların kan araştırmaları, bu virüsün bulaştığına dair hiçbir kanıt göstermez. Herpes virüsü ailesinin üyelerinin otizmde bir rolü olabilir, ancak şu ana kadarki kanıtlar anekdot niteliğindedir. Virüslerin, multipl skleroz gibi bağışıklık aracılı hastalıkların tetikleyicisi olduklarından uzun süredir şüphelenilmektedir, ancak bu hastalıklarda viral nedensellik için doğrudan bir rol göstermek zordur ve viral enfeksiyonların otizme yol açabileceği mekanizmalar spekülatiftir.

gözden düşmüş teoriler

buzdolabı anne

Bruno Bettelheim , otizmin erken çocukluk travmasıyla bağlantılı olduğuna inanıyordu ve çalışmaları hem tıbbi hem de popüler alanlarda onlarca yıldır oldukça etkiliydi. Gözden düşmüş teorisinde, otizmli bireylerin annelerini, çocuklarının durumuna sevgiyi esirgemekle suçladı. Otizmi ilk tanımlayan Leo Kanner , ebeveyn soğukluğunun otizme katkıda bulunabileceğini öne sürdü. Kanner sonunda teoriden vazgeçse de, Bettelheim hem tıp hem de popüler kitaplarında teoriye neredeyse özel bir vurgu yaptı. Bu teorilere dayanan tedaviler otizmli çocuklara yardımcı olmadı ve Bettelheim'ın ölümünden sonra, bildirdiği tedavi oranlarının (yaklaşık %85) hileli olduğu bulundu.

Aşılar

Bilimsel çalışmalar, aşılar ve otizm arasındaki nedensel ilişkiyi sürekli olarak çürütmüştür. Buna rağmen, bazı ebeveynler aşıların otizme neden olduğuna inanmaktadır; bu nedenle çocuklarını aşılamayı geciktirir veya engellerler (örneğin, bir kerede birçok aşı yapmanın çocuğun bağışıklık sistemini alt edebileceği ve bu hipotezin hiçbir bilimsel kanıtı olmamasına ve biyolojik olarak mantıksız olmasına rağmen otizme yol açabileceğine ilişkin " aşırı aşı " hipotezi altında ). Kızamık gibi hastalıklar ciddi sakatlıklara ve hatta ölüme neden olabilir, bu nedenle aşılanmamış bir çocuk için ölüm veya sakatlık riski aşılanmış bir çocuk riskinden daha yüksektir. Tıbbi kanıtlara rağmen, aşı karşıtı aktivizm devam ediyor. Gelişmekte olan bir taktik, "şüpheli bir iddianın altında yatan bilimi haklı çıkarmak amacıyla, birkaç şüpheli veya çevresel olarak ilişkili araştırma çalışmalarının aktif bir şekilde bir araya getirilmesi [olarak] alakasız araştırmaların teşvik edilmesidir."

Mmr aşısı

MMR aşısı otizm bir nedeni olarak otizm kökeni ile ilgili en yaygın olarak tartışılan hipotez biridir. Andrew Wakefield et al. otizm ve bağırsak semptomları olan ve bazı vakalarda MMR'den sonra başladığı bildirilen 12 çocukla ilgili bir çalışma bildirdi. Daha sonra dergi tarafından geri çekilen makalenin "Kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısı ile tanımlanan sendrom arasında bir ilişki olduğunu kanıtlamadık" sonucuna varmasına rağmen, Wakefield yine de 1998'deki bir basın toplantısında çocuklara aşıların verildiğine dair yanlış bir fikir öne sürdü. üç ayrı dozda verilmesi, tek bir dozdan daha güvenli olacaktır. Aşıların üç ayrı dozda uygulanması, yan etki olasılığını azaltmadığı gibi, ilk aşılanmayan iki hastalığın da enfeksiyon kapma olasılığını artırır.

2004 yılında, MMR aşısı ve otizm arasındaki nedensel bağlantının yorumu, Wakefield'in on iki ortak yazarından on tanesi tarafından resmen geri çekildi. Geri çekme, The Sunday Times tarafından Wakefield'in "dürüst olmayan ve sorumsuzca davrandığını" belirten bir soruşturmanın ardından geldi . Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri , Tıp Enstitüsü arasında Ulusal Bilimler Akademisi ve İngiltere Ulusal Sağlık Servisi tüm MMR aşısı ve otizm arasında bir bağlantı olduğuna dair bir kanıt olmadığı sonucuna vardı.

Şubat 2010'da, Wakefield'in çalışmasını yayınlayan The Lancet , bağımsız bir denetçinin çalışmayı hatalı bulması üzerine çalışmayı tamamen geri çekti. Ocak 2011'de BMJ dergisinde yayınlanan bir araştırma , Wakefield çalışmasını kasıtlı dolandırıcılık ve veri manipülasyonunun bir sonucu olarak tanımladı.

Tiyomersal (timerosal)

Belki de cıva ve otizmle ilgili en iyi bilinen hipotez, ABD ve AB dahil gelişmiş ülkelerdeki çoğu çocukluk aşısından aşamalı olarak kaldırılan bir koruyucu olan cıva bazlı bileşik tiyomersalin kullanımını içerir . Tiyomersal ve otizm arasında nedensel bir bağlantı olduğuna dair bilimsel bir kanıt yoktur, ancak ebeveynlerin tiyomersal ve aşılar arasındaki ilişkiyle ilgili endişeleri , çocukluk çağı aşılama oranlarının düşmesine ve hastalık salgınlarının olasılığının artmasına neden olmuştur. 1999'da, bebeklerin maruz kaldığı cıva dozuyla ilgili endişeler nedeniyle, ABD Halk Sağlığı Servisi, thiomersal'in çocukluk aşılarından çıkarılmasını tavsiye etti ve 2002'de grip aşısı, eser miktarda timerosal içeren tek çocukluk aşısıydı. Buna rağmen, ne ABD'de ne de timerosal'ı çocukluk aşılarından çıkaran diğer ülkelerde, timerosal'ın çıkarılmasından sonra otizm oranları düşmedi.

Timerosal ve otizm arasındaki nedensel bağlantı, Amerikan Tabipler Birliği , Amerikan Pediatri Akademisi , Amerikan Tıbbi Toksikoloji Koleji , Kanada Pediatri Derneği , ABD Ulusal Bilimler Akademisi , Gıda ve Gıda gibi uluslararası bilimsel ve tıbbi meslek kuruluşları tarafından reddedilmiştir. ve İlaç İdaresi , Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri , Dünya Sağlık Örgütü , Kanada Halk Sağlığı Kurumu ve Avrupa İlaç Ajansı .

Ayrıca bakınız

Referanslar