karsinojenez - Carcinogenesis

Kanserler ve tümörler bir dizi mutasyondan kaynaklanır. Her mutasyon hücrenin davranışını biraz değiştirir.

Karsinogenez, olarak da adlandırılan onkojenez veya tümör oluşumu, bir oluşumudur kanseri , normal böylece, hücreler olan dönüştürülmüş içine kanser hücreleri . Süreç, hücresel, genetik ve epigenetik seviyelerdeki değişiklikler ve anormal hücre bölünmesi ile karakterize edilir . Hücre bölünmesi, hemen hemen tüm dokularda ve çeşitli koşullar altında meydana gelen fizyolojik bir süreçtir . Normalde, doku ve organların bütünlüğünü sağlamak için proliferasyon ve apoptoz şeklinde programlanmış hücre ölümü arasındaki denge korunur . Karsinogenezin hakim kabul teorisi, somatik mutasyon teorisine göre, mutasyonlar içinde DNA ve epimutations kansere yol çoğalması ve hücre ölümü arasındaki normal dengeyi altüst etti, süreçlerin düzenlenmesi programlama ile müdahale ederek bu düzenli süreçleri bozabilir. Bu kontrolsüz hücre bölünmesi ve sonuçlanan bu hücrelerin evrimi ile doğal seleksiyon vücutta. Sadece belirli mutasyonlar kansere yol açarken, mutasyonların çoğu kansere yol açmaz.

Kalıtsal genlerin varyantları, bireyleri kansere yatkın hale getirebilir. Ayrıca kanserojenler ve radyasyon gibi çevresel faktörler de kanser gelişimine katkıda bulunabilecek mutasyonlara neden olur. Son olarak, normal DNA replikasyonundaki rastgele hatalar kansere neden olan mutasyonlara neden olabilir. Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesi için genellikle belirli gen sınıflarında bir dizi mutasyon gerekir . Ortalama olarak, örneğin kolon kanserlerinde 15 "sürücü mutasyonu" ve 60 "yolcu" mutasyonu bulunur. Hücre bölünmesini, apoptozu (hücre ölümü) ve DNA onarımını düzenleyen genlerdeki mutasyonlar, kontrolsüz hücre çoğalmasına ve kansere neden olabilir.

Kanser temelde doku büyümesinin düzenlenmesi hastalığıdır. Normal hücre için amacıyla dönüşümü , bir kanser hücresi içine, genler , hücre büyümesini ve farklılaşmasını düzenleyen değiştirilmesi gerekir. Genetik ve epigenetik değişiklikler, tüm kromozomların kazanılması veya kaybedilmesinden, tek bir DNA nükleotidini etkileyen bir mutasyona veya 100 ila 500 genin ifadesini kontrol eden bir mikroRNA'nın susturulmasına veya etkinleştirilmesine kadar birçok düzeyde meydana gelebilir . Bu değişikliklerden etkilenen iki geniş gen kategorisi vardır. Onkogenler , uygun olmayan şekilde yüksek seviyelerde eksprese edilen normal genler veya yeni özelliklere sahip değiştirilmiş genler olabilir. Her iki durumda da, bu genlerin ekspresyonu, kanser hücrelerinin malign fenotipini destekler. Tümör baskılayıcı genler , kanser hücrelerinin hücre bölünmesini, hayatta kalmasını veya diğer özelliklerini engelleyen genlerdir. Tümör baskılayıcı genler, kanseri teşvik eden genetik değişiklikler tarafından sıklıkla devre dışı bırakılır. Nihayet Oncovirinae , virüsler bir içerirler onkogen onlar tümoral dokuların büyümesini tetikleyen çünkü onkojenik olarak kategorize edilir konak . Bu süreç aynı zamanda viral transformasyon olarak da adlandırılır .

nedenler

Genetik ve epigenetik

Kanser hücrelerinin oluşumuna katkıda bulunabilecek çeşitli genomik değişiklikler için çeşitli sınıflandırma şeması vardır . Bu değişikliklerin çoğu, mutasyonlar veya genomik DNA'nın nükleotid dizisindeki değişikliklerdir . Genlerin ifade edilip edilmediğini değiştiren birçok epigenetik değişiklik de vardır. Aneuploidi , anormal sayıda kromozomun varlığı, bir mutasyon olmayan bir genomik değişikliktir ve mitozdaki hatalar yoluyla bir veya daha fazla kromozomun kazanılmasını veya kaybolmasını içerebilir . Büyük ölçekli mutasyonlar , bir kromozomun bir kısmının silinmesini veya çoğaltılmasını içerir. Genomik amplifikasyon , bir hücre, genellikle bir veya daha fazla onkogen ve bitişik genetik materyal içeren küçük bir kromozomal bölgenin birçok kopyasını (genellikle 20 veya daha fazla) kazandığında meydana gelir. Translokasyon , iki ayrı kromozomal bölge, genellikle karakteristik bir yerde anormal şekilde kaynaştığında meydana gelir. Bunun iyi bilinen bir örneği Philadelphia kromozomu veya kronik miyeloid lösemide meydana gelen ve bir onkojenik tirozin kinaz olan BCR - abl füzyon proteininin üretimiyle sonuçlanan 9 ve 22. kromozomların translokasyonudur . Küçük ölçekli mutasyonlar , bir genin promotöründe meydana gelebilecek ve ekspresyonunu etkileyebilecek veya genin kodlama dizisinde meydana gelebilecek ve protein ürününün işlevini veya stabilitesini değiştirebilecek nokta mutasyonlarını , delesyonlarını ve eklemelerini içerir . Tek bir genin bozulması şunlar da olabilir genomik malzemeden entegre bir gelen bir DNA virüsü veya retrovirüs etkilenen hücre ve bunun soyundan gelenlerde viral onkojenlerin ifadesinden neden olabilir, ve bu tür bir olay.

DNA hasarı

DNA onarım genlerindeki DNA hasarının ve epigenetik kusurların karsinogenezdeki merkezi rolü

DNA hasarı kanserin birincil nedeni olarak kabul edilir. Endojen hücresel süreçler nedeniyle, her gün, insan hücresi başına ortalama olarak 60.000'den fazla yeni doğal olarak oluşan DNA hasarı vakası ortaya çıkar (bkz. DNA hasarı (doğal olarak meydana gelen) ).

Eksojen ajanlara maruz kalmaktan ek DNA hasarı ortaya çıkabilir . Eksojen kanserojen ajanın bir örneği olarak , tütün dumanı artan DNA hasarına neden olur ve bu DNA hasarı muhtemelen sigaraya bağlı akciğer kanserinin artmasına neden olur. Diğer örneklerde, güneş radyasyonundan gelen UV ışığı, melanomda önemli olan DNA hasarına neden olur , Helicobacter pylori enfeksiyonu, DNA'ya zarar veren ve mide kanserine katkıda bulunan yüksek düzeyde reaktif oksijen türleri üretir ve Aspergillus flavus metaboliti aflatoksin , DNA'ya zarar veren bir ajandır. karaciğer kanserine neden olur.

DNA hasarı vücutta üretilen maddelerden de kaynaklanabilir . İnflame kolon epitelindeki makrofajlar ve nötrofiller, kolon tümör oluşumunu başlatan DNA hasarına neden olan reaktif oksijen türlerinin kaynağıdır ve yüksek yağlı bir diyetle beslenen insanların kolonlarında yüksek seviyelerde bulunan safra asitleri de DNA hasarına neden olur ve katkıda bulunur. kolon kanseri.

Bu tür eksojen ve endojen DNA hasarı kaynakları, bu bölümdeki şeklin üst kısmındaki kutularda belirtilmiştir. DNA hasarının kansere ilerlemedeki merkezi rolü, şeklin ikinci seviyesinde belirtilmiştir. DNA hasarının merkezi unsurları, epigenetik değişiklikler ve kansere ilerlemede yetersiz DNA onarımı kırmızı ile gösterilmiştir.

DNA onarımındaki bir eksiklik, daha fazla DNA hasarının birikmesine ve kanser riskinin artmasına neden olur. Örneğin, 34 DNA onarım geninden herhangi birinde kalıtsal bir bozukluğu olan kişiler (bkz. DNA onarım-eksikliği bozukluğu makalesi ) kanser riski altındadır ve bazı kusurlar yaşam boyu %100'e varan kanser şansına neden olur (örn. p53 mutasyonları). Bu tür germ hattı mutasyonları , DNA onarım eksikliğine katkılarının bir göstergesi ile şeklin solundaki bir kutuda gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tür germ hattı mutasyonları (yüksek oranda nüfuz eden kanser sendromlarına neden olur) , kanserlerin sadece yüzde birinin nedenidir.

Kanserlerin çoğuna kalıtsal olmayan veya "sporadik kanserler" denir. Sporadik kanserlerin yaklaşık %30'unda şu anda tanımlanmamış bazı kalıtsal bileşenler bulunurken, sporadik kanserlerin çoğunluğu veya %70'inde kalıtsal bileşen yoktur.

Sporadik kanserlerde, DNA onarımındaki bir eksiklik bazen bir DNA onarım genindeki bir mutasyondan kaynaklanır; çok daha sık olarak, DNA onarım genlerinin ekspresyonunun azalması veya olmaması, gen ekspresyonunu azaltan veya susturan epigenetik değişikliklerden kaynaklanır . Bu, şekilde üstten 3. seviyede gösterilmektedir. 113 kolorektal kanserler sırayla incelenir için, örneğin, sadece dört bir vardı yanlış anlamlı bir mutasyon , DNA tamir geni içinde MGMT çoğunluğu nedeniyle YÖNETİMİ ifade azaltmıştı ise, metilasyon YÖNETİMİ ait hızlandırıcı bölgenin (epigenetik değiştirme).

DNA onarım genlerinin ekspresyonu azaldığında, bu bir DNA onarım eksikliğine neden olur. Bu, şekilde üstten 4. seviyede gösterilmektedir. DNA onarım eksikliğinde, hücrelerde DNA hasarı tipik düzeyden daha yüksek bir düzeyde (şekilde üstten 5. düzey) devam eder; bu aşırı hasar, artan mutasyon ve/veya epimutasyon sıklığına neden olur (şeklin üstünden 6. seviye). Deneysel olarak, DNA uyumsuzluğu onarımında veya Homolog rekombinasyon onarımında (HRR) kusurlu hücrelerde mutasyon oranları önemli ölçüde artar . HRR-kusurlu hücrelerde kromozomal yeniden düzenlemeler ve anöploidi de artar DNA çift sarmal kırıklarının onarımı veya diğer DNA hasarlarının onarımı sırasında, tam olarak temizlenmemiş onarım bölgeleri epigenetik gen sessizleşmesine neden olabilir.

DNA hasarı ve DNA onarımındaki eksikliklerin neden olduğu somatik mutasyonlar ve epigenetik değişiklikler alan kusurlarında birikir . Alan kusurları, çoklu değişikliklere sahip normal görünen dokulardır (aşağıdaki bölümde tartışılmıştır) ve bir kanserde düzensiz ve aşırı çoğalan doku klonunun gelişiminin ortak öncüleridir. Bu tür alan kusurları (şeklin altından ikinci seviye) çok sayıda mutasyona ve epigenetik değişikliğe sahip olabilir.

Çoğu spesifik kanser için ilk nedeni belirlemek imkansızdır. Birkaç durumda, sadece bir neden vardır: örneğin, HHV-8 virüsü tüm Kaposi sarkomlarına neden olur . Bununla birlikte, kanser epidemiyolojisi teknikleri ve bilgilerinin yardımıyla, daha birçok durumda olası bir nedene ilişkin bir tahminde bulunmak mümkündür. Örneğin, akciğer kanserinin tütün kullanımı ve radon gazı gibi çeşitli nedenleri vardır . Halihazırda tütün içen erkekler, hiç sigara içmemiş erkeklere göre 14 kat daha fazla akciğer kanserine yakalanır: halen sigara içen bir kişinin akciğer kanserine yakalanma olasılığı, sigaranın neden olduğu yaklaşık %93'tür; sigara içen kişinin akciğer kanserine radon gazı veya tütün dışı başka bir nedenin neden olma olasılığı %7'dir. Bu istatistiksel korelasyonlar, araştırmacıların belirli maddelerin veya davranışların kanserojen olduğu sonucuna varmasını mümkün kılmıştır. Tütün dumanı, eksojen DNA hasarının artmasına neden olur ve bu DNA hasarı, sigaraya bağlı akciğer kanserinin olası nedenidir. Tütün dumanındaki 5.000'den fazla bileşik arasında, hem en yüksek konsantrasyonlarda ortaya çıkan hem de en güçlü mutajenik etkilere sahip olan genotoksik DNA'ya zarar veren ajanlar, akrolein , formaldehit , akrilonitril , 1,3-bütadien , asetaldehit , etilen oksit ve izoprendir. .

Moleküler biyolojik teknikleri kullanarak , bir tümör içindeki mutasyonları, epimutasyonları veya kromozomal aberasyonları karakterize etmek mümkündür ve mutasyonların spektrumuna dayalı olarak belirli kanser hastalarının prognozunu tahmin etme alanında hızlı ilerleme kaydedilmektedir . Örneğin, tüm tümörlerin yarısına kadar kusurlu bir p53 geni vardır. Bu mutasyon, kötü prognoz ile ilişkilidir, çünkü bu tümör hücrelerinin, terapiden zarar gördüğünde apoptoza veya programlanmış hücre ölümüne girme olasılığı daha düşüktür . Telomeraz mutasyonları, bir hücrenin bölünebileceği sayıyı artırarak ek engelleri ortadan kaldırır. Diğer mutasyonlar, tümörün daha fazla besin sağlamak için yeni kan damarları geliştirmesini veya vücudun diğer bölgelerine yayılarak metastaz yapmasını sağlar. Bununla birlikte, bir kanser oluştuktan sonra gelişmeye ve alt klonlar üretmeye devam eder. 2012'de, dokuz farklı bölgeden örneklenen tek bir böbrek kanseri örneğinde, dokuz alanın tümünde bulunan 40 "her yerde bulunan" mutasyon, dokuz alanın tamamında olmasa da bazıları tarafından paylaşılan 59 mutasyon ve yalnızca 29 "özel" mutasyon olduğu bildirildi. bir alanda bulunur.

Tüm bu DNA değişikliklerinin biriktiği hücre soylarının izini sürmek zordur, ancak son iki kanıt dizisi, normal kök hücrelerin kanserlerin kökeni hücreleri olabileceğini düşündürmektedir. Birincisi, bir dokuda kanser geliştirme riski ile aynı dokuda gerçekleşen normal kök hücre bölünmelerinin sayısı arasında oldukça pozitif bir korelasyon (Spearman's rho = 0.81; P < 3.5 × 10-8) vardır. 31 kanser türüne uygulanan korelasyon ve beş büyüklük sırasına yayıldı . Bu korelasyon, bir dokudan alınan normal kök hücreler bir kez bölünürse, o dokudaki kanser riskinin yaklaşık 1X olduğu anlamına gelir. 1.000 kez bölünürlerse kanser riski 1.000X olur. Ve bir dokudaki normal kök hücreler 100.000 kez bölünürse, o dokudaki kanser riski yaklaşık 100.000X'dir. Bu, kanserin başlamasındaki ana faktörün, "normal" kök hücrelerin bölünmesi gerçeği olduğunu kuvvetle önerir; bu, kanserin normal, sağlıklı kök hücrelerden kaynaklandığını ima eder.

İkincisi, istatistikler, çoğu insan kanserinin yaşlılarda teşhis edildiğini göstermektedir. Muhtemel bir açıklama, kanserlerin, hücrelerin zaman içinde hasar biriktirmesi nedeniyle ortaya çıkmasıdır. DNA, bir yaşam boyunca hasar biriktirebilen tek hücresel bileşendir ve kök hücreler, DNA'yı yaşamın ileri dönemlerinde zigottan hücrelere iletebilen tek hücrelerdir. Kök hücrelerden elde edilen diğer hücreler, DNA'yı yaşamın başlangıcından olası bir kanser ortaya çıkana kadar tutmazlar. Bu, çoğu kanserin normal kök hücrelerden kaynaklandığı anlamına gelir.

Alan kusurlarının katkısı

Uzunlamasına açılmış, bir kanser ve dört polip gösteren yeni rezeke edilmiş kolon segmenti. Ayrıca, bu kolon segmentinde olası bir alan kusurunu (kanser gelişimine öncülük eden ve predispozan olan bir doku bölgesi) gösteren şematik bir diyagram. Diyagram, tümörlerin öncüsü olan alt klonları ve alt alt klonları gösterir.

" Alan kanseri " terimi ilk olarak 1953'te, kanserin gelişimine yatkın hale getirmek için (o sırada) büyük ölçüde bilinmeyen süreçler tarafından ön koşullandırılmış bir epitel alanını veya "alanını" tanımlamak için kullanıldı. O zamandan beri, "alan kanserleşmesi" ve "alan kusuru" terimleri, yeni kanserlerin ortaya çıkma olasılığı olan malign öncesi dokuyu tanımlamak için kullanılmıştır.

Alan kusurları kanserlerle ilişkili olarak tanımlanmıştır ve kansere ilerlemede önemlidir. Bununla birlikte, Rubin tarafından "kanser araştırmalarındaki çalışmaların büyük çoğunluğunun in vivo olarak iyi tanımlanmış tümörler üzerinde veya in vitro ayrı neoplastik odaklar üzerinde yapıldığına işaret edildi. Yine de somatik mutasyonların %80'inden fazlasının olduğuna dair kanıtlar var. bulunan mutatör fenotipi ... klemens klonal genişleme başlamasından önce meydana insan kolorektal tümörler" diğer tümörlerde tanımlanan somatik mutasyon yarısından görünüşte, normal hücrelerin büyümesi sırasında (bir alan kusurlu) bir pre-neoplastik faz meydana geldi. Ayrıca tümörlerde mevcut olan epigenetik değişikliklerin çoğunun pre-neoplastik alan defektlerinde meydana gelmiş olabileceği de beklenebilir.

Kolonda, bir alan kusuru muhtemelen kolonun iç yüzeyindeki bağırsak kriptlerinden birinin tabanındaki kök hücreler arasından mutant veya epigenetik olarak değiştirilmiş bir hücrenin doğal seçimi ile ortaya çıkar . Mutant veya epigenetik olarak değiştirilmiş bir kök hücre, doğal seleksiyonla yakındaki diğer kök hücrelerin yerini alabilir. Bu, anormal bir doku yamasının ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu bölümdeki şekil, kolon kanseri ve dört polip gösteren kolonun yeni rezeke edilmiş ve uzunlamasına açılmış bir bölümünün fotoğrafını içermektedir . Fotoğrafın altında, büyük bir mutant veya epigenetik olarak değiştirilmiş hücre yamasının nasıl oluşmuş olabileceğinin şematik bir diyagramı vardır ve şemada sarı renkli geniş alanla gösterilmiştir. Diyagramdaki bu ilk büyük yamada (büyük bir hücre klonu), ikinci bir mutasyon veya epigenetik değişiklik meydana gelebilir, böylece belirli bir kök hücre komşularına kıyasla bir avantaj elde eder ve bu değiştirilmiş kök hücre klonal olarak genişleyebilir, orijinal yama içinde ikincil bir yama veya alt klon. Bu, şemada, büyük sarı orijinal alan içinde farklı renklerde dört küçük parça ile gösterilir. Bu yeni yamalar (alt-klonlar) içinde, süreç, klonal olarak genişleyen dört ikincil yamanın (şemada hala farklı renklere sahip) içindeki daha küçük yamalar ile gösterildiği gibi, ya küçük ya da küçük üreten kök hücreler ortaya çıkana kadar birçok kez tekrarlanabilir. polipler veya kötü huylu bir neoplazm (kanser). Fotoğrafta, kolonun bu segmentindeki belirgin bir alan kusuru dört polip üretmiştir (poliplerin boyutu 6 mm, 5 mm ve ikisi 3 mm olarak etiketlenmiştir ve en uzun boyutunda yaklaşık 3 cm çapında bir kanser). Bu neoplazmalar ayrıca (fotoğrafın altındaki şemada) 4 küçük ten rengi daire (polip) ve daha büyük bir kırmızı alan (kanser) ile gösterilir. Fotoğraftaki kanser, kolonun ince bağırsakla birleştiği (etiketli) ve apendiksin oluştuğu (etiketli) kolonun çekum bölgesinde meydana geldi. Fotoğraftaki yağ, kolonun dış duvarının dışındadır. Burada gösterilen kolon segmentinde kolon, iç yüzeyini ortaya çıkarmak ve kolonun iç epitel astarında meydana gelen kanser ve polipleri görüntülemek için uzunlamasına kesilerek açıldı.

Sporadik kolon kanserlerinin ortaya çıktığı genel süreç, doğal seleksiyonla yayılan bir pre-neoplastik klonun oluşumu, ardından ilk klon içinde dahili alt klonların ve bunların içindeki alt alt klonların oluşumu ise, o zaman kolon kanserleri genellikle, premalign olayların ardışıklığını yansıtan artan anormallik alanlarıyla ilişkilendirilmeli ve ondan önce gelmelidir. En geniş anormallik bölgesi (şemadaki en dıştaki sarı düzensiz alan), malign bir neoplazmın oluşumundaki en erken olayı yansıtacaktır.

Kanserlerdeki spesifik DNA onarım eksikliklerinin deneysel değerlendirmesinde, bu kanserleri çevreleyen alan kusurlarında da birçok spesifik DNA onarım eksikliğinin meydana geldiği gösterilmiştir. Aşağıdaki tablo, bir kanserdeki DNA onarım eksikliğinin epigenetik bir değişiklikten kaynaklandığının gösterildiği örnekleri ve aynı epigenetik olarak neden olunan DNA onarım eksikliğinin çevredeki alan kusurunda bulunduğu daha düşük frekansları vermektedir.

Sporadik kanserlerde ve komşu alan defektlerinde DNA onarım genlerindeki epigenetik değişikliklerin sıklığı
Yengeç Burcu Gen Kanserde Sıklık Alan Hatasındaki Frekans Referans
kolorektal MGMT %46 %34
kolorektal MGMT %47 %11
kolorektal MGMT %70 %60
kolorektal MSH2 %13 %5
kolorektal ERCC1 100% %40
kolorektal PMS2 %88 %50
kolorektal XPF %55 %40
Kafa ve boyun MGMT %54 %38
Kafa ve boyun MLH1 %33 %25
Kafa ve boyun MLH1 %31 %20
Karın MGMT %88 %78
Karın MLH1 %73 %20
yemek borusu MLH1 %77–%100 %23-%79

Açılan kolon segmentinin fotoğrafında gösterilen alan defektindeki küçük poliplerin bazıları nispeten iyi huylu neoplazmalar olabilir. 1996 yılında kolonoskopi sırasında bulunan ve 3 yıl boyunca tekrar kolonoskopiler ile takip edilen 10 mm'den küçük boyutlu polipler üzerinde yapılan bir çalışmada, %25'inin boyutu değişmemiş, %35'i küçülmüş veya küçülmüş ve %40'ı büyümüştür.

genom kararsızlığı

Kanserlerin genom kararsızlığı veya bir "mutatör fenotipi" sergilediği bilinmektedir . Çekirdek içindeki protein kodlayan DNA, toplam genomik DNA'nın yaklaşık %1.5'i kadardır. Bu protein kodlayan DNA ( ekzom olarak adlandırılır ) içinde, ortalama bir meme veya kolon kanseri, yaklaşık 60 ila 70 protein değiştirici mutasyona sahip olabilir, bunlardan yaklaşık 3 veya 4'ü "sürücü" mutasyon olabilir ve geri kalanlar " yolcu" mutasyonları. Bununla birlikte, bir meme kanseri doku örneğindeki tüm genomdaki ( protein kodlamayan bölgeler dahil) DNA dizisi mutasyonlarının ortalama sayısı yaklaşık 20.000'dir. Ortalama bir melanom doku örneğinde (melanomlar daha yüksek bir ekzom mutasyon frekansına sahiptir), toplam DNA dizisi mutasyonu sayısı yaklaşık 80.000'dir. Kanserler içindeki toplam nükleotid dizilerindeki bu yüksek mutasyon frekansları, genellikle alan kusurunda kansere yol açan erken bir değişikliğin (örneğin önceki bölümdeki şemada sarı alan) DNA onarımındaki bir eksiklik olduğunu düşündürür. Kolon kanserlerini çevreleyen geniş alan defektlerinin (bir kanserin her iki tarafında yaklaşık 10 cm'ye kadar uzanan) tüm bölgede iki veya üç DNA onarım proteininde ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) ve/veya PMS2 ) sıklıkla epigenetik kusurlara sahip olduğu bulunmuştur . alan kusuru. DNA onarım genlerinin ekspresyonu azaldığında, hücrelerde normalden daha yüksek bir oranda DNA hasarı birikir ve bu aşırı hasar, mutasyon ve/veya epimutasyon sıklığının artmasına neden olur. DNA uyumsuzluğu onarımında veya homolog rekombinasyon onarımında (HRR) kusurlu hücrelerde mutasyon oranları güçlü bir şekilde artar . DNA onarımındaki bir eksiklik, DNA hasarının birikmesine izin verebilir ve hasarlı alanların bazılarının hataya açık translezyon sentezi mutasyonlara yol açabilir. Ayrıca bu birikmiş DNA hasarının hatalı onarımı epimutasyonlara neden olabilir. Bu yeni mutasyonlar ve/veya epimutasyonlar, bir alan kusuru oluşturarak proliferatif bir avantaj sağlayabilir. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar/epimutasyonlar, kendileri seçici bir avantaj sağlamasa da, hücre proliferatif bir avantaj sağlayan ek bir mutasyon/epimutasyon kazandığında hücrelerde yolcu olarak taşınabilirler.

Ana akım olmayan teoriler

Bilimsel gerekçe, mantık veya kanıt temeli eksikliği nedeniyle bilimsel görüşün ana akımının dışında kalan bir dizi kanserojenez ve kanser tedavisi teorisi vardır. Bu teoriler, çeşitli alternatif kanser tedavilerini haklı çıkarmak için kullanılabilir. Ana akım kanser biyolojisinde mantıklı bir temeli olan ve geleneksel olarak test edilebilir hipotezlerin yapılabileceği karsinojenez teorilerinden ayırt edilmelidirler.

Bununla birlikte, birkaç alternatif kanserojen teori, bilimsel kanıtlara dayanmaktadır ve giderek daha fazla kabul görmektedir. Bazı araştırmacılar kansere mutasyonlar veya epimutasyonlardan ziyade anöploidi (kromozomlardaki sayısal ve yapısal anormallikler) neden olabileceğine inanmaktadır. Kanser ayrıca, oksijenin hücresel metabolizmasının, enerji üreten yoldan ( oksidatif fosforilasyon ) reaktif oksijen türleri üreten yola saptığı bir metabolik hastalık olarak kabul edilmiştir . Bu, oksidatif fosforilasyondan aerobik glikolize ( Warburg'un hipotezi ) bir enerji geçişine ve oksidatif strese ("oksidatif stres kanseri teorisi") yol açan reaktif oksijen türlerinin birikmesine neden olur . Diğer bir kanser gelişimi kavramı, zayıf manyetik ve elektromanyetik alanlara maruz kalmaya ve bunların manyetokarsinogenez olarak bilinen oksidatif stres üzerindeki etkilerine dayanmaktadır .

Bazı yazarlar, kanserlerin sıralı rastgele mutasyonlardan kaynaklandığı varsayımını aşırı basit olarak sorguladılar, bunun yerine kanserin vücudun doğuştan gelen, programlanmış bir çoğalma eğilimini inhibe etmedeki başarısızlığından kaynaklandığını öne sürdüler. İlgili bir teori, kanserin bir atavizm , çok hücreli yaşamın daha önceki bir formuna evrimsel bir geri dönüş olduğunu öne sürüyor . Kontrolsüz hücre büyümesinden ve kanser hücreleri arasındaki işbirliğinden sorumlu genler , ilk çok hücreli yaşam formlarının bir araya gelip gelişmesini sağlayanlara çok benzer. Bu genler , insanlar gibi daha karmaşık metazoanların genomlarında hala mevcuttur , ancak daha yakın zamanda gelişen genler onları kontrol altında tutar. Daha yeni kontrol eden genler herhangi bir nedenle başarısız olduğunda, hücre daha ilkel programlamasına geri dönebilir ve kontrol dışı çoğaltabilir. Teori, kanserlerin vücutta evrim geçiren haydut hücrelerle başladığı fikrine bir alternatiftir. Bunun yerine, aşamalı olarak aktive olan ve onlara sonlu değişkenlik veren sabit sayıda ilkel genlere sahiptirler. Başka bir evrim teorisi , enfekte eden virüslerin genomları konakçı tarafından bölündüğünde (ve dolayısıyla zayıflatıldığında), ancak bunların fragmanları konak genomuna entegre edildiğinde, kitlesel yatay gen transferi yoluyla kanserin köklerini ökaryot (çekirdekli) hücrenin kökenine geri koyar. bağışıklık koruması olarak. Bu nedenle kanser, nadir görülen bir somatik mutasyon, bu tür parçaları hücre proliferasyonunun işlevsel bir sürücüsünde yeniden birleştirdiğinde ortaya çıkar.

Kanser hücresi biyolojisi

Doku, normalden kansere kadar sürekli bir spektrumda organize edilebilir.

Çoğu zaman, kanserle sonuçlanan çoklu genetik değişikliklerin birikmesi uzun yıllar alabilir. Bu süre zarfında, kötü huylu olmayan hücrelerin biyolojik davranışı yavaş yavaş normal hücrelerin özelliklerinden kanser benzeri özelliklere dönüşür. Pre-malign doku mikroskop altında belirgin bir görünüme sahip olabilir . Pre-malign bir lezyonun ayırt edici özellikleri arasında artan sayıda bölünen hücre , nükleer boyut ve şekilde değişiklik, hücre boyutu ve şeklinde değişiklik , özel hücre özelliklerinin kaybı ve normal doku organizasyonunun kaybı yer alır. Displazi , malignite öncesi hücrelerde normal doku düzeninin ve hücre yapısının kaybı ile karakterize anormal bir aşırı hücre proliferasyonu türüdür. Bu erken neoplastik değişiklikler , hormonal dengesizlik veya kronik tahriş gibi harici bir uyaranın neden olduğu hücre bölünmesinde geri dönüşümlü bir artış olan hiperplaziden ayırt edilmelidir .

En şiddetli displazi vakalarına karsinoma in situ denir . Latince'de in situ terimi " yerinde " anlamına gelir; karsinoma in situ , orijinal konumunda kalan ve diğer dokulara yayılma göstermeyen displastik hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesi anlamına gelir . Karsinoma in situ invaziv bir maligniteye dönüşebilir ve genellikle tespit edildiğinde cerrahi olarak çıkarılır.

klonal evrim

Bir hayvan popülasyonu evrim geçirdiği gibi , kontrol edilmeyen bir hücre popülasyonu da "evrim" geçirebilir. Bu istenmeyen sürece somatik evrim denir ve kanser bu şekilde ortaya çıkar ve zamanla daha kötü huylu hale gelir.

Hücrelerin düzensiz bir şekilde büyümesine izin veren hücresel metabolizmadaki çoğu değişiklik hücre ölümüne yol açar. Bununla birlikte, kanser bir kez başladığında, kanser hücreleri bir doğal seçilim sürecinden geçerler : hayatta kalmalarını veya üremelerini artıran yeni genetik değişikliklere sahip az sayıdaki hücre daha hızlı çoğalır ve daha az elverişli genetik değişime sahip hücreler rekabet dışı kaldığından kısa süre sonra büyüyen tümöre hükmeder hale gelir. . Bu, aynı mekanizmadır patojenik gibi türler MRSA olabilir antibiyotik dirençli ve hangi HIV olabilir ilaca dirençli ) ve hangi bitki hastalıkları, böcekler olabilir pestiside dirençli . Bu evrim, bir kanser nüksetmesinin neden sıklıkla kanser ilacı direnci veya radyoterapiye direnç kazanmış hücreleri içerdiğini açıklar .

Kanser hücrelerinin biyolojik özellikleri

Hanahan ve Weinberg tarafından 2000 yılında yayınlanan bir makalede , kötü huylu tümör hücrelerinin biyolojik özellikleri şu şekilde özetlenmiştir:

  • Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterliliğin kazanılması, kontrolsüz büyümeye yol açar.
  • Büyüme karşıtı sinyallere karşı hassasiyet kaybı, ayrıca kontrolsüz büyümeye yol açar.
  • Apoptoz için kapasite kaybı, genetik hatalara ve dış anti-büyüme sinyallerine rağmen büyümeye izin verir.
  • Sınırsız çoğalma potansiyeline yol açan yaşlanma kapasitesinin kaybı (ölümsüzlük)
  • Tümörün pasif besin difüzyonunun sınırlarının ötesinde büyümesine izin veren sürekli anjiyogenezin kazanılması .
  • İnvaziv karsinomun tanımlayıcı özelliği olan komşu dokuları istila etme yeteneğinin kazanılması .
  • Bazı malign tümörlerin (karsinomlar veya diğerleri) geç ortaya çıkan bir özelliği olan uzak bölgelere metastaz tohumlama yeteneğinin kazanılması .

Bu çoklu adımların tamamlanması, aşağıdakiler olmadan çok nadir bir olay olacaktır:

  • Genetik hataları onarma kapasitesinin kaybı, artan bir mutasyon oranına (genomik kararsızlık) yol açar , böylece diğer tüm değişiklikleri hızlandırır.

Bu biyolojik değişiklikler karsinomlarda klasiktir ; diğer malign tümörlerin hepsini elde etmesi gerekmeyebilir. Örneğin, doku invazyonu ve uzak bölgelere yer değiştirmenin lökositlerin normal özellikleri olduğu göz önüne alındığında , lösemi gelişiminde bu adımlara gerek yoktur . Farklı adımlar da mutlaka bireysel mutasyonları temsil etmez. Örneğin, p53 proteinini kodlayan tek bir genin inaktivasyonu, genomik kararsızlığa, apoptozdan kaçınmaya ve anjiyogenezin artmasına neden olacaktır. Ayrıca, tüm kanser hücreleri bölünmüyor. Bunun yerine, bir tümördeki hücrelerin kanser kök hücreleri adı verilen bir alt kümesi, farklılaşmış hücreler üretirken kendilerini çoğaltır.

Hücre etkileşimlerinde bir kusur olarak kanser

Normalde, bir doku yaralandığında veya enfekte olduğunda, hasarlı hücreler, çevreleyen hücrelerde spesifik enzim aktivitesi ve sitokin gen ekspresyonu modellerini uyararak iltihaplanmaya neden olur. Moleküllerin ayrı kümeleri ("sitokin kümeleri") salgılanır, bunlar aracılar olarak işlev görür ve sonraki biyokimyasal değişiklik basamaklarının aktivitesini indükler. Her sitokin, çeşitli hücre tiplerinde spesifik reseptörlere bağlanır ve her hücre tipi, hücrenin ifade ettiği reseptörlere ve hücre içinde bulunan sinyal moleküllerine bağlı olarak hücre içi sinyal iletim yollarının aktivitesini değiştirerek yanıt verir. Toplu olarak, bu yeniden programlama süreci, hücre fenotiplerinde, nihayetinde doku fonksiyonunun restorasyonuna ve temel yapısal bütünlüğün yeniden kazanılmasına yol açacak olan kademeli bir değişimi indükler. Böylece bir doku, hasar bölgesinde bulunan hücreler ile bağışıklık sistemi arasındaki verimli iletişime bağlı olarak iyileşebilir. İyileşmede kilit bir faktör, tamamlayıcı hücre gruplarının, doku fizyolojisinde kademeli olarak önemli değişiklikler üretecek şekilde enflamatuar aracılara yanıt vermesini sağlayan sitokin gen ekspresyonunun düzenlenmesidir. Kanser hücrelerinin genomlarında ya kalıcı (genetik) ya da geri dönüşümlü (epigenetik) değişiklikler vardır, bu da çevredeki hücreler ve bağışıklık sistemi ile iletişimlerini kısmen engeller. Kanser hücreleri doku mikroçevreleriyle doku bütünlüğünü koruyacak şekilde iletişim kurmazlar; bunun yerine, kanser hücrelerinin doku işlevini bozabilecekleri yerlerde hareketi ve hayatta kalması mümkün hale gelir. Kanser hücreleri, normalde dokuyu bağışıklık sisteminden koruyan sinyal yollarını "yeniden bağlayarak" hayatta kalır.

Kanserde doku fonksiyonunun yeniden kablolanmasının bir örneği, transkripsiyon faktörü NF-κB'nin aktivitesidir . NF-κB, sitokinleri, adezyon faktörlerini ve hücre kaderini değiştirebilen diğer molekülleri kodlayan inflamasyon ve rejenerasyon arasındaki geçişte yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu aktive eder. Hücresel fenotiplerin bu şekilde yeniden programlanması, normal olarak, tamamen işlevsel, sağlam bir dokunun gelişmesine izin verir. NF-κB aktivitesi, belirli bir hücrede ve belirli bir zamanda NF-κB tarafından yalnızca ayrı gen kümelerinin indüklenmesini toplu olarak sağlayan çoklu proteinler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Hücreler arasındaki bu sıkı sinyal alışverişi düzenlemesi, dokuyu aşırı iltihaplanmadan korur ve farklı hücre tiplerinin kademeli olarak tamamlayıcı işlevler ve spesifik pozisyonlar kazanmasını sağlar. Genetik yeniden programlama ve hücre etkileşimleri arasındaki bu karşılıklı düzenlemenin başarısızlığı, kanser hücrelerinin metastaz yapmasına izin verir. Kanser hücreleri sitokinlere anormal tepki verir ve onları bağışıklık sisteminden koruyabilen sinyal zincirlerini aktive eder.

balıkta

Deniz balıklarında (iyot bakımından zengin) ve tatlı su balıklarında (iyot eksikliği olan) iyotun rolü tam olarak anlaşılmamıştır, ancak tatlı su balıklarının bulaşıcı ve özellikle neoplastik ve aterosklerotik hastalıklara denizden daha duyarlı olduğu bildirilmiştir. balık. Köpekbalıkları, vatozlar vb. gibi denizel elasmobranch balıkları, kanserden tatlı su balıklarına göre çok daha az etkilenir ve bu nedenle karsinojenezi daha iyi anlamak için tıbbi araştırmaları teşvik etmiştir.

mekanizmalar

Hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmeye başlaması için hücre büyümesini düzenleyen genlerin düzensiz olması gerekir. Proto-onkogenler , hücre büyümesini ve mitozu destekleyen genlerdir , oysa tümör baskılayıcı genler , hücre büyümesini caydırır veya DNA onarımını gerçekleştirmek için hücre bölünmesini geçici olarak durdurur . Tipik olarak, normal bir hücre kanser hücresine dönüşmeden önce bu genlerde bir dizi mutasyon gereklidir . Bu kavram bazen "oncoevolution" olarak adlandırılır. Bu genlerdeki mutasyonlar, tümör hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde bölünmeye başlaması için sinyaller sağlar. Ancak kanseri karakterize eden kontrolsüz hücre bölünmesi, bölünen hücrenin iki yavru hücre oluşturmak için tüm hücresel bileşenlerini kopyalamasını da gerektirir. Proto-onkogenlerdeki ve tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar tarafından indüklenmesi gerekmeyen anaerobik glikolizin aktivasyonu ( Warburg etkisi ), bölünen bir hücrenin hücresel bileşenlerini kopyalamak için gereken yapı taşlarının çoğunu sağlar ve bu nedenle de esastır. karsinogenez için.

onkogenler

Onkogenler , çeşitli yollarla hücre büyümesini teşvik eder. Birçoğu , etkisi alıcı doku veya hücrelerin sinyal iletimine bağlı olan, hücreler arasında mitozu teşvik eden bir "kimyasal haberci" olan hormonlar üretebilir . Başka bir deyişle, alıcı hücre üzerindeki bir hormon reseptörü uyarıldığında, sinyal hücre yüzeyinden hücre çekirdeğine iletilir ve nükleer düzeyde gen transkripsiyon düzenlemesindeki bazı değişiklikleri etkiler. Bazı onkogenler, sinyal iletim sisteminin kendisinin veya hücre ve dokulardaki sinyal reseptörlerinin bir parçasıdır , böylece bu tür hormonlara duyarlılığı kontrol eder. Onkojenler sık sık üretmek mitojenler veya katılan transkripsiyon DNA protein sentezini oluşturur, proteinler ve enzimler ürünler ve üretiminden sorumlu biyokimyasal hücreleri kullanır ve etkileşim.

Arasında, normal olarak sakin muadilleri proto-onkogenler mutasyonlar, onkogenler , kendi değiştirebilir ifade ürünü protein miktarı ya da aktivitesini artırmak ve fonksiyon. Bu durumda, proto-onkogenler haline onkogenler ve bu geçiş normal dengesini bozuyor hücre döngüsü kontrolsüz büyümesi mümkün kılan, hücrede düzenlenmesi. Organizmanın büyümesi, onarımı ve homeostazı için kritik olduklarından, bu mümkün olsa bile proto-onkogenleri genomdan çıkararak kanser şansı azaltılamaz . Sadece mutasyona uğradıklarında büyüme sinyalleri aşırı hale gelir.

İlk birisi onkogenler tanımlanmak zorunda kanser araştırmaları olan ras onkogeni . Proto-onkogenlerin Ras ailesindeki (H-Ras, N-Ras ve K-Ras'tan oluşan) mutasyonlar çok yaygındır ve tüm insan tümörlerinin %20 ila %30'unda bulunur. Ras, orijinal olarak Harvey sarkom virüsü genomunda tanımlandı ve araştırmacılar, bu genin sadece insan genomunda bulunmasına değil, aynı zamanda uyarıcı bir kontrol elemanına bağlandığında hücre hattı kültürlerinde kanserleri indükleyebileceğine şaşırdılar.

proto-onkogenler

Proto-onkogenler, hücre büyümesini çeşitli şekillerde teşvik eder. Birçoğu , etkisi alıcı doku veya hücrelerin sinyal iletimine bağlı olan, hücreler arasında mitozu teşvik eden "kimyasal haberciler" olan hormonlar üretebilir . Bazıları, hücre ve dokulardaki sinyal iletim sisteminden ve sinyal reseptörlerinden sorumludur , böylece bu tür hormonlara duyarlılığı kontrol eder. Genellikle mitojenler üretirler veya hücrelerin kullandığı ve etkileşime girdiği ürünleri ve biyokimyasalları üretmekten sorumlu proteinleri ve enzimleri oluşturan protein sentezinde DNA'nın transkripsiyonunda yer alırlar.

Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar , ürün proteininin miktarını veya aktivitesini artırarak ekspresyonlarını ve işlevlerini değiştirebilir . Bu olduğunda, onkogen haline gelirler ve bu nedenle hücrelerin aşırı ve kontrolsüz bir şekilde bölünme şansı daha yüksektir. Vücudun büyümesi, onarımı ve homeostazı için kritik olduklarından, proto-onkogenleri genomdan çıkararak kanser şansı azaltılamaz . Sadece mutasyona uğradıklarında büyüme sinyalleri aşırı hale gelir. Büyümeyi teşvik edici bir role sahip olan bir genin, büyümeye izin veren tüm gerekli hücresel mekanizmaların etkinleştirilmesi koşuluyla, bir hücrenin kanserojen potansiyelini artırabileceğini belirtmek önemlidir. Bu durum ayrıca spesifik tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonunu da içerir (aşağıya bakınız). Koşul yerine getirilmezse, hücre büyümesi durabilir ve ölmeye devam edebilir. Bu, belirli bir onkogenin kontrolü altında büyüyen kanser hücresinin evresini ve tipini , tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için çok önemli hale getirir.

Tümör baskılayıcı genler

Birçok tümör baskılayıcı gen , "programlanmış hücre ölümü" olarak da bilinen apoptozu düzenleyen sinyal iletim yollarını etkiler .

Tümör baskılayıcı genler, çoğalma önleyici sinyalleri ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlar. Genel olarak, tümör baskılayıcılar, hücresel stres veya DNA hasarı ile aktive edilen transkripsiyon faktörleridir . Genellikle DNA hasarı, diğer işaretlerin yanı sıra serbest yüzen genetik materyalin varlığına neden olur ve tümör baskılayıcı genlerin aktivasyonuna yol açan enzimleri ve yolları tetikler . Bu tür genlerin işlevleri, DNA onarımını gerçekleştirmek için hücre döngüsünün ilerlemesini durdurmak ve mutasyonların yavru hücrelere geçmesini önlemektir. İncelenen en önemli tümör baskılayıcı genlerden biri olan p53 proteini, hipoksi ve ultraviyole radyasyon hasarı dahil olmak üzere birçok hücresel stresör tarafından aktive edilen bir transkripsiyon faktörüdür .

Muhtemelen p53'teki değişiklikleri içeren tüm kanserlerin neredeyse yarısına rağmen, tümör baskılayıcı işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. p53'ün açıkça iki işlevi vardır: biri transkripsiyon faktörü olarak nükleer bir rol ve diğeri hücre döngüsü, hücre bölünmesi ve apoptozun düzenlenmesinde sitoplazmik bir rol.

Warburg hipotez kanser büyümeyi sürdürmek için enerji için glikoliz tercihli kullanımıdır. p53'ün solunum yolundan glikolitik yola geçişi düzenlediği gösterilmiştir.

Bununla birlikte, bir mutasyon, tümör baskılayıcı genin kendisine veya onu aktive eden sinyal yoluna "kapatarak" zarar verebilir. Bunun değişmez sonucu, DNA onarımının engellenmesi veya engellenmesidir: DNA hasarı onarım olmadan birikir ve kaçınılmaz olarak kansere yol açar.

Germline hücrelerinde meydana gelen tümör baskılayıcı genlerin mutasyonları, yavrulara aktarılır ve sonraki nesillerde kanser teşhisi olasılığını arttırır. Bu ailelerin üyeleri, çoklu tümörlerin insidansını artırmış ve gecikme süresini azaltmıştır. Tümör tipleri, bazı mutasyonların belirli kanserlere neden olduğu ve diğer mutasyonların diğerlerine neden olduğu, her tür tümör baskılayıcı gen mutasyonu için tipiktir. Mutant tümör baskılayıcıların kalıtım modu, etkilenen bir üyenin bir ebeveynden kusurlu bir kopya ve diğerinden normal bir kopya miras almasıdır. Örneğin, bir mutant p53 aleli miras alan (ve dolayısıyla mutasyona uğramış p53 için heterozigot olan ) bireyler , Li-Fraumeni sendromu olarak bilinen melanomlar ve pankreas kanseri geliştirebilir . Diğer kalıtsal tümör baskılayıcı gen sendromları , retinoblastoma bağlantılı Rb mutasyonlarını ve adenopolipoz kolon kanserine bağlı APC gen mutasyonlarını içerir . Adenopolipozis kolon kanseri, gençken kolonda binlerce polip ile ilişkilidir ve nispeten erken yaşta kolon kanserine yol açar . Son olarak, BRCA1 ve BRCA2'deki kalıtsal mutasyonlar erken meme kanseri başlangıcına yol açar .

Kanser gelişiminin 1971'de en az iki mutasyon olayına bağlı olduğu öne sürülmüştür. Knudson iki vuruş hipotezi olarak bilinen şeyde , bir tümör baskılayıcı gendeki kalıtsal, germ-hattı mutasyonu, ancak organizmanın yaşamının ilerleyen dönemlerinde başka bir mutasyon olayı meydana gelirse kansere neden olur ve bu tümör baskılayıcı genin diğer alelini inaktive eder .

Genellikle, onkogenler olan baskın içerdikleri gibi kazanç fonksiyon-mutasyonları mutasyona uğramış tümör gidericiler ise, resesif içerdikleri gibi kayıp fonksiyon-mutasyonları . Her hücre, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere aynı genin iki kopyasına sahiptir ve çoğu durumda belirli bir proto-onkogenin sadece bir kopyasında fonksiyon mutasyonlarının kazanılması, o geni gerçek bir onkogen yapmak için yeterlidir. Öte yandan, bir tümör baskılayıcı genin her iki kopyasında da o geni tamamen işlevsiz kılmak için işlev kaybı mutasyonlarının olması gerekir. Bununla birlikte, bir tümör baskılayıcı genin mutasyona uğramış bir kopyasının diğer vahşi tip kopyayı işlevsiz hale getirebildiği durumlar mevcuttur . Bu fenomene baskın negatif etki denir ve birçok p53 mutasyonunda gözlenir.

Knudson'ın iki hit modeli yakın zamanda birkaç araştırmacı tarafından sorgulandı. Bazı tümör baskılayıcı genlerin bir alelinin inaktivasyonu, tümörlere neden olmak için yeterlidir. Bu fenomene haploinsufficiency denir ve bir dizi deneysel yaklaşımla gösterilmiştir. Haploins yetmezliğinin neden olduğu tümörler , iki vuruşlu bir süreçle karşılaştırıldığında genellikle daha geç bir başlangıç ​​yaşına sahiptir.

Çoklu mutasyonlar

Kanser hücrelerinde çoklu mutasyonlar

Genel olarak, kanserin oluşması için her iki gen tipinde de mutasyonlar gereklidir. Örneğin, bir onkogenle sınırlı bir mutasyon, ilk olarak Knudson hipotezi tarafından hipotezlenen normal mitoz kontrolü ve tümör baskılayıcı genler tarafından baskılanacaktır . Sadece bir tümör baskılayıcı genin mutasyonu , işlevlerini çoğaltan birçok " yedek " genin varlığından dolayı kansere neden olmaz . Ancak yeterli sayıda proto-onkogen onkogenlere dönüştüğünde ve yeterli sayıda tümör baskılayıcı gen devre dışı kaldığında veya hasar gördüğünde, hücre büyümesi için sinyaller, onu düzenleyen sinyalleri bastırdığında, hücre büyümesi hızla kontrolden çıkar. Çoğu zaman, bu genler, genlerin kendilerine verilen çoğu hasarı önleyen süreçleri düzenlediğinden, kişi yaşlandıkça mutasyon oranı artar, çünkü DNA hasarı bir geri besleme döngüsü oluşturur.

Sadece hücrelerin değil, onların yavrularının da gelecek nesline aktarılan tümör baskılayıcı genlerin mutasyonu, kanserlerin kalıtsal olma olasılığının artmasına neden olabilir. Bu ailelerdeki üyeler, çoklu tümörlerin insidansını artırmış ve gecikme süresini azaltmıştır. Mutant tümör baskılayıcıların kalıtım modu, etkilenen üyenin bir ebeveynden kusurlu bir kopya ve diğerinden normal bir kopya miras almasıdır. Tümör baskılayıcılardaki mutasyonlar çekinik bir şekilde hareket ettiğinden (ancak istisnalar vardır), normal kopyanın kaybı kanser fenotipini oluşturur . Örneğin, p53 mutasyonları için heterozigot olan bireyler genellikle Li-Fraumeni sendromunun kurbanlarıdır ve Rb mutasyonları için heterozigot olanlar retinoblastoma geliştirir . Benzer şekilde, adenomatöz polipozis koli genindeki mutasyonlar adenopolipoz kolon kanseri ile bağlantılıdır, kolonda gençken binlerce polip bulunurken, BRCA1 ve BRCA2'deki mutasyonlar erken meme kanseri başlangıcına yol açar .

2011'de duyurulan yeni bir fikir , savunucuları tarafından kromotripsis olarak adlandırılan çoklu mutasyonların aşırı bir versiyonudur . Kemik kanserlerinin %25'ine kadar olmasına rağmen kanser vakalarının sadece %2-3'ünü etkileyen bu fikir, bir kromozomun felaketle onlarca veya yüzlerce parçaya ayrılmasını ve daha sonra yanlış bir şekilde tekrar birleştirilmesini içerir. Bu parçalanma muhtemelen normal hücre bölünmesi sırasında kromozomlar sıkıştırıldığında gerçekleşir , ancak parçalanmanın tetikleyicisi bilinmemektedir. Bu modele göre kanser, çoklu mutasyonların yavaş birikiminden ziyade tek bir izole olayın sonucu olarak ortaya çıkar.

Mutajenik olmayan kanserojenler

Birçok mutajen de kanserojendir , ancak bazı kanserojenler mutajen değildir. Mutajen olmayan kanserojenlere örnek olarak alkol ve östrojen dahildir . Bunların hücre mitoz hızı üzerindeki uyarıcı etkileriyle kanserleri desteklediği düşünülmektedir . Daha hızlı mitoz oranları, DNA replikasyonu sırasında hasarlı DNA'yı tamir etmek için onarım enzimleri için giderek daha az fırsat bırakarak , genetik bir hata olasılığını artırır. Mitoz sırasında yapılan bir hata, yavru hücrelerin yanlış sayıda kromozom almasına yol açarak anöploidi ve kansere yol açabilir.

Enfeksiyonların rolü

Bakteriyel

Helicobacter pylori mide kanserine neden olabilir. Veriler farklı ülkeler arasında farklılık gösterse de, genel olarak Helicobacter pylori ile enfekte olan kişilerin yaklaşık %1 ila %3'üyaşamları boyunca mide kanseri geliştirirken, bu oran H. pylori enfeksiyonuolmayan kişilerin % 0,13'ündedir . H. pylori enfeksiyonu çok yaygındır. 2002 yılında değerlendirildiğinde gelişmekte olan ülkelerde orta yaşlı yetişkinlerin %74'ünün, gelişmiş ülkelerde ise %58'inin mide dokularında bulunmaktadır. Enfekte bireylerin %1 ila %3'ünün mide kanserigeliştirmesi muhtemel olduğundan, H. pylori kaynaklı mide kanseri, 2018 itibariyle dünya çapında kanser ölümlerinin üçüncü en yüksek nedenidir.

H. pylori enfeksiyonu, enfekte olanların yaklaşık %80'inde hiçbir belirtiye neden olmaz. H. pylori ile enfekte olan kişilerin yaklaşık %75'inde gastrit gelişir . Bu nedenle, H. pylori enfeksiyonunun olağan sonucu , kronik asemptomatik gastrittir. Her zamanki semptom eksikliği nedeniyle, mide kanseri nihayet teşhis edildiğinde, genellikle oldukça ilerlemiştir. Mide kanseri hastalarının yarısından fazlasında ilk tanı konulduğunda lenf nodu metastazı vardır.

H. pylori'nin neden olduğu gastrite , pro-inflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin / reaktif nitrojen türlerinin (ROS/RNS) birikimini kolaylaştıran, nötrofillerin ve makrofajların gastrik epitele infiltrasyonu ile karakterize edilen inflamasyon eşlik eder . ROS/RNS'nin önemli varlığı, 8-okso-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) dahil olmak üzere DNA hasarına neden olur . Enfekte olursa , H. pylori sitotoksik taşıyan cagA (Batı izolatların yaklaşık 60% olarak mevcut ve Asya izolatların daha yüksek bir yüzdesi) geni, bunlar 8 kat mide hücrelerindeki 8-OHdG düzeyini artırmak eğer ise H . H. pylori cagA genini taşımayan, 8-OHdG artış 4 kat ile ilgilidir. Oksidatif DNA hasarı 8-OHdG'ye ek olarak , H. pylori enfeksiyonu, DNA çift sarmal kopmaları dahil olmak üzere diğer karakteristik DNA hasarlarına neden olur.

H. pylori ayrıca kanser gelişimiyle bağlantılı birçok epigenetik değişikliğe neden olur . Bu epigenetik değişiklikler, genlerin promotörlerindeki CpG bölgelerinin H. pylori ile indüklenen metilasyonundan ve çoklu mikroRNA'ların H. pylori ile indüklenen değiştirilmiş ekspresyonundan kaynaklanmaktadır .

Santos ve Ribeiro tarafından gözden geçirildiği üzere H. pylori enfeksiyonu, DNA onarım mekanizmasının epigenetik olarak azaltılmış etkinliği ile ilişkilidir, bu da mutasyonların birikmesini ve genomik kararsızlığın yanı sıra mide karsinojenezini de destekler. Özellikle, Raza ve ark. iki DNA onarım proteini olan ERCC1 ve PMS2'nin ekspresyonunun , H. pylori enfeksiyonu dispepsiye neden olacak şekilde ilerledikten sonra ciddi şekilde azaldığını gösterdi . Dispepsi, enfekte kişilerin yaklaşık %20'sinde görülür. Ek olarak, Raza ve diğerleri tarafından gözden geçirildiği gibi, H. pylori ile insan mide enfeksiyonu , DNA onarım proteinleri MLH1 , MGMT ve MRE11'in epigenetik olarak azaltılmış protein ekspresyonuna neden olur . Artmış DNA hasarı varlığında azaltılmış DNA onarımı kanserojen mutasyonları artırır ve muhtemelen H. pylori karsinogenezinin önemli bir nedenidir .

viral

Ayrıca, birçok kanser viral bir enfeksiyondan kaynaklanır ; bu özellikle kuşlar gibi hayvanlar için geçerlidir , ancak insanlarda daha az geçerlidir . İnsan kanserlerinin %12'si viral bir enfeksiyona bağlanabilir. Viral olarak indüklenen tümörlerin modu, akut olarak dönüşen veya yavaş dönüşen olarak ikiye ayrılabilir . Akut transforme virüslerde, viral partiküller, viral-onkogen (v-onc) adı verilen aşırı aktif bir onkogeni kodlayan bir geni taşır ve enfekte olmuş hücre, v-onc eksprese edilir edilmez dönüştürülür. Buna karşılık, yavaş dönüşen virüslerde, virüs genomu, özellikle viral genom yerleştirme, retrovirüslerin zorunlu bir parçası olduğu için, konakçı genomdaki bir proto-onkogenin yakınında eklenir . Viral promotör veya diğer transkripsiyon düzenleme elemanları, sırayla, kontrolsüz hücresel proliferasyonu indükleyen bu proto-onkogenin aşırı ekspresyonuna neden olur. Viral genom insersiyonu proto-onkogenlere özgü olmadığından ve bu proto-onkogenin yanına girme şansı düşük olduğundan, yavaş dönüşen virüsler, halihazırda viral-onkogeni taşıyan akut transforme virüse kıyasla çok uzun tümör gecikmesine sahiptir.

HPV ( rahim ağzı kanseri ), Hepatit B ( karaciğer kanseri ) ve EBV (bir tür lenfoma ) gibi kansere neden olduğu bilinen virüslerin tümü DNA virüsleridir. Virüsün bir hücreye bulaştığında, kendi DNA'sının bir kısmını hücre büyüme genlerinin yanına sokarak hücre bölünmesine neden olduğu düşünülmektedir. Bölünen ilk hücreden oluşan değişmiş hücre grubu, hücre büyüme genlerinin yakınında aynı viral DNA'ya sahiptir. Değişen hücre grubu artık özeldir çünkü büyüme üzerindeki normal kontrollerden biri kaybolmuştur.

Konumlarına bağlı olarak hücreler radyasyon, sigara dumanından kaynaklanan kimyasallar ve bakteriyel enfeksiyon veya diğer virüslerden kaynaklanan iltihaplanma yoluyla zarar görebilir. Her hücrenin hasar görme olasılığı vardır. Hücreler genellikle hayati bir sürecin veya bağışıklık sisteminin başarısızlığı nedeniyle hasar görürlerse ölürler, ancak bazen hasar tek bir kanser genini devre dışı bırakır. Yaşlı bir insanda binlerce, onbinlerce veya yüzbinlerce nakavt edilmiş hücre vardır. Herhangi birinin kanser oluşturma olasılığı çok düşüktür.

Değişen hücrelerin herhangi bir bölgesinde hasar meydana geldiğinde, farklı bir şey meydana gelir. Hücrelerin her biri büyüme potansiyeline sahiptir. Alan fiziksel, kimyasal veya viral ajanlar tarafından hasar gördüğünde, değiştirilen hücreler daha hızlı bölünür. Bir kısır döngü kuruldu: Bölgeye zarar vermek, değişen hücrelerin bölünmesine neden olarak, nakavt olma olasılığının daha yüksek olmasına neden olur.

Bu karsinojenez modeli popüler çünkü kanserlerin neden büyüdüğünü açıklıyor. Radyasyon yoluyla zarar gören hücrelerin, çalışan genleri daha az olduğu için ölmesi veya en azından daha kötü durumda olması beklenir; Virüsler çalışan genlerin sayısını artırır.

Bir düşünce, hücrelerimizi değiştirebilecek her virüsü önlemek için binlerce aşı bulabileceğimizdir. Virüsler vücudun farklı bölgelerinde farklı etkilere sahip olabilir. Bir viral ajana karşı bağışıklık kazandırarak bir dizi farklı kanseri önlemek mümkün olabilir. Örneğin, HPV'nin ağızdaki mukoz membran kanserlerinde rolü olması muhtemeldir.

helmintiyazis

Bazı parazitik solucanların kanserojen olduğu bilinmektedir. Bunlar şunları içerir:

epigenetik

Epigenetik , DNA yapısındaki kimyasal, mutasyonel olmayan değişiklikler yoluyla gen ifadesinin düzenlenmesinin incelenmesidir. Kanser patogenezinde epigenetik teorisi, DNA'daki mutasyonel olmayan değişikliklerin gen ifadesinde değişikliklere yol açabilmesidir. Normalde onkogenler , örneğin DNA metilasyonu nedeniyle sessizdir . Bu metilasyonun kaybı, kanser patogenezine yol açan onkogenlerin anormal ekspresyonunu indükleyebilir . Epigenetik değişimin bilinen mekanizmaları arasında DNA metilasyonu ve belirli yerlerde kromozomal DNA'ya bağlı histon proteinlerinin metilasyonu veya asetilasyonu yer alır. HDAC inhibitörleri ve DNA metiltransferaz inhibitörleri olarak bilinen ilaç sınıfları , kanser hücresindeki epigenetik sinyali yeniden düzenleyebilir .

Epimutations metilasyonu veya demethylations içerir CpG adalarının arasında promotör , sırasıyla, gen ekspresyonunun, baskı veya bastırılması neden genlerin bölgeleri. Epimutasyonlar ayrıca asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon veya histonlardaki diğer değişiklikler, gen ekspresyonunu baskılayan veya aktive eden bir histon kodu oluşturarak meydana gelebilir ve bu tür histon epimutasyonları kanserde önemli epigenetik faktörler olabilir. Buna ek olarak, kanserojen epimutation gibi proteinlerin neden olduğu kromozom mimari değişiklikler yoluyla oluşabilir HMGA2 . Başka bir epimutasyon kaynağı, mikroRNA'ların (miRNA'lar) artan veya azalan ekspresyonundan kaynaklanmaktadır . Örneğin, miR-137'nin fazladan ifadesi, 491 genin ifadesinin aşağı doğru düzenlenmesine neden olabilir ve miR-137, kolorektal kanserlerin %32'sinde epigenetik olarak susturulur>

Kanser kök hücreleri

Karsinogenezin bakmanın yeni bir yolu fikirlerini entegre gelen gelişimsel biyoloji içine onkoloji . Kanser kök hücre hipotezi bir hücrelerin farklı türde olduğunu önermektedir heterojen tümör tek hücreden ortaya, Kanser Kök Hücresi olarak adlandırılan. Kanser kök hücreleri, yetişkin kök hücrelerin veya bir vücuttaki farklılaşmış hücrelerin transformasyonundan kaynaklanabilir . Bu hücreler, tümörün bir alt bileşeni olarak kalır ve temel kök hücre özelliklerini korur. Çeşitli hücrelere yol açarlar, kendini yenileme ve homeostatik kontrol yeteneğine sahiptirler . Ayrıca kanserin nüksetmesi ve metastazın ortaya çıkması da bu hücrelere bağlanmaktadır. Kanser kök hücre hipotezi karsinogenezin önceki kavramları çelişmez. Kanser kök hücre hipotezi, tümör heterojenitesine katkıda bulunan önerilen bir mekanizma olmuştur .

klonal evrim

Tümör baskılayıcı genlerdeki ve onkogenlerdeki genetik ve epigenetik değişiklikler hücrelerin davranışını değiştirirken, bu değişiklikler nihayetinde neoplastik hücre popülasyonu ve mikroçevreleri üzerindeki etkileriyle kansere neden olur . Neoplazmalardaki mutant hücreler, alan ve kaynaklar için rekabet eder. Bu nedenle, bir tümör baskılayıcı gende veya onkogende mutasyona sahip bir klon, yalnızca bu mutasyon klona mikroçevresindeki diğer klonlar ve normal hücreler üzerinde rekabet avantajı sağlıyorsa, bir neoplazmada genişleyecektir. Bu nedenle, karsinojenez süreci, resmen somatik veya klonal evrim olarak bilinen Darwinci evrimin bir sürecidir . Ayrıca, Darwinist karsinojenez mekanizmalarının ışığında, çeşitli kanser türlerinin pubertal ve gerontolojik olarak sınıflandırılabileceği teorileştirilmiştir. Doğal seçilimin diğerlerini desteklerken çevresel olarak daha düşük fenotipleri yok ettiği doğal bir evrimsel süreç olarak kanser üzerinde şu anda antropolojik araştırmalar yürütülmektedir. Bu teoriye göre, kanser iki ayrı tipte gelir: doğumdan ergenliğin sonuna kadar (yaklaşık 20 yaş) teleolojik olarak destekleyici grup dinamiklerine eğilimli ve hayatın ortasından ölüme (yaklaşık 40+ yaş) teleolojik olarak aşırı nüfuslu gruptan uzaklaşmaya meyilli. dinamikler.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma