C3b - C3b
C3b , tamamlayıcı bileşen 3'ün bölünmesiyle oluşturulan iki elementten daha büyüktür ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olarak kabul edilir. C3b, opsonizasyonda güçlüdür : fagositoz için patojenleri, immün kompleksleri ( antijen - antikor ) ve apoptotik hücreleri etiketleme . Ek olarak, C3b , Faktör B'ye (C3bBb kompleksi) bağlandığında bir C3 dönüştürücü veya C4b ve C2b'ye (C4b2b3b kompleksi) bağlandığında veya ek bir C3b molekülü C3bBb kompleksine (C3bBb3b kompleksi) bağlandığında bir C5 dönüştürücü oluşturmada rol oynar. .
C3b'nin bu önemli işlevleri yerine getirme yeteneği, bir organizmanın vücudundaki istilacı patojenlerin yüzeyine kovalent olarak bağlanma yeteneğinden kaynaklanmaktadır . C3'ün bölünmesi, C3b'yi açık bir tioester bağı ile bırakır ve C3b'nin yabancı hücre yüzeylerindeki hidroksil (-OH) ve amin (-NH2) gruplarına kovalent olarak bağlanarak yabancı hücreleri etkin bir şekilde kaplamasına ve etiketlemesine izin verir.
Bu bölünme, sonuçta bir C3 konvertaz oluşumuna yol açan üç mekanizma ( klasik yol , alternatif yol ve lektin yolu ) yoluyla gerçekleşebilir. Bir C3 dönüştürücünün oluşumu, pozitif bir geri besleme döngüsü olarak işlev görür , böylece daha fazla C3b bölündükçe, daha fazla C3 dönüştürücü oluşur ve mikrobiyal istilacının yüzeyindeki sinyali daha da güçlendirir. Sinyalin bu amplifikasyonu, istilacı patojenin etkili bir şekilde temizlenmesinde bağışıklık sistemi için güçlü bir araç görevi görür.
C3 dönüştürücü
Klasik yol
Klasik yolda, mikrobiyal patojen, B hücreleri tarafından salınan antikorlarla ( IgG ve IgM ) kaplanır . C1 kompleman kompleksi bu antikorlara bağlanarak çapraz proteoliz yoluyla aktivasyonuna neden olur. Bu aktive C1 kompleksi, C4 ve C2'yi böler ve mikrop yüzeyine kovalent olarak bağlanan ve C3 konvertaz olarak işlev gören, C3'ü C3a ve C3b'ye bağlayan ve bölen bir C4bC2b kompleksi oluşturur. Bir C3b molekülünün C4bC2b kompleksine (C4b2b3b) bağlanması, C5'i C5a ve C5b'ye bölen bir C5 konvertaz oluşumuyla sonuçlanır. C5b, C6 , C7 , C8 ve C9 ile birleşir ve bunların tümü, patojenin zarı boyunca bir gözenekle sonuçlanan bir kompleks oluşturur. Bu gözenek, patojenin zarının sağladığı iyonik ve ozmotik dengeyi bozarak patojen hücrenin ölümüne yol açar.
Alternatif yol
Alternatif yolda, kan akışında bulunan C3, kendiliğinden düşük hızlarda C3b ve C3a'ya ayrılır. Bir mikrop varsa, C3b bileşeni kovalent olarak yabancı istilacının yüzeyine bağlanacaktır. Daha sonra, Faktör D tarafından Faktör Bb'ye bölünen Faktör B ile ilişkilendirilir . Bu C3bBb dönüştürücü ile stabilize edilir properdin (Faktör P) tercihen mikrobiyal normal konak yüzeyleri üzerinde yüzeyleri ve böylece, şimdi sinyalin amplifiye çok daha fazla C3 moleküllerine klivaj edebilir ile. C3bBb C3 konvertazına ilave bir C3b'nin dahil edilmesi, C3Bb3b C5 konvertaz oluşumuna yol açar.
Opsonizasyon ve patojen temizleme
Bölünmüş C3b, yukarıda bahsedildiği gibi C3 veya C5 dönüştürücüleri oluşturabilir veya mikrobiyal yüzeye kovalent olarak bağlanarak hücreyi opsonizasyon olarak bilinen bir işlemde fagositoz için etiketleyebilir. Ek olarak, C3b molekülleri, fagositoza veya karaciğere harekete yol açan antijene bağlı antikorların Fc bölgelerine bağlanabilir ve burada C3b etiketli bağışıklık kompleksi yok edilir. Her iki durumda da C3b , makrofajlar ve nötrofiller gibi fagositik hücreler üzerindeki C3b reseptörü, kompleman reseptörü 1 ile etkileşime girerek patojenin yutulmasına izin verir. Ayrıca yüzeylerinde Cr1 bulunan eritrositler , C3b ile etkileşimler yoluyla bağışıklık komplekslerini mononükleer fagosit sistemine bağlar ve iletir.
Yönetmelik
Kompleman sisteminin antijenleri temizlemedeki başarısının anahtarı, C3b'nin tek başına patojenlere ve sağlıklı olmayan konakçı hücrelere olan etkilerini düzenlemektir. Bu, birkaç farklı mekanizma aracılığıyla yapılır. Yukarıda bahsedilen mekanizmalardan biri, C3bBb konvertazın, tercihen mikrobiyal yüzeyler üzerinde, konak yüzeyler üzerinde değil, özellikli bir şekilde stabilize edilmesidir; bu, fonksiyonel bir C3 dönüştürücü oluşturmak için gerekli bir adımdır. Ayrıca, C3b bir konakçı hücre yüzeyine bağlanırsa, genetik olarak, yapısal olarak ve işlevsel olarak ilişkili proteinlerden oluşan bir grup olan kompleman aktivitesi düzenleyicileri (RCA), tamamlayıcı bileşeni inaktive eder. C3'ün alternatif yolda sürekli olarak çevrildiği ve bir sinyali hızlı bir şekilde yükseltme yeteneği göz önüne alındığında, bu proteinler, C3b'nin enfekte dokular üzerindeki zamansal ve uzamsal etkilerini düzenlemede önemlidir. Örnek bir RCA, her yerde eksprese edilen ve konakçı hücrelerin C3b'nin verdiği hasardan korunmasında kritik bir rol oynayan membran kofaktör proteinidir (MCP; CD46). Ayrıca, konakçı hücreler yüzeyde C1q'yi bağlayan ve onun kompleman aktivasyonunu başlatmasını engelleyen p33'ü (küresel C1q reseptörü) ifade eder.
Klinik önemi
C3b'nin önemi nedeniyle, eksikliklere veya C3b üretiminin yukarı regülasyonuna neden olan aksaklıkların insan sağlığı için ciddi etkileri olabilir. Örneğin, C3b'nin kontrolsüz bölünmesi, glomerüllerde C3 birikintilerinin böbrek fonksiyonunu bozduğu ve sonunda böbrek yetmezliğine neden olabilen C3 glomerulopati hastalığı ile ilişkilidir.
Sistemik lupus eritematozus , cüzzam ve AIDS gibi yüksek bağışıklık kompleksleri seviyeleri ile ilişkili hastalıkları olan hastaların , C3b reseptörü, Cr1, eritrositler üzerindeki ekspresyonu ve buna yanıt olarak nötrofiller üzerinde değişen Cr1 ekspresyonu önemli ölçüde azaldığı bulunmuştur . uyarım. Sağlıklı nötrofiller, kemoatraktan peptitlere yanıt olarak Cr1 ekspresyonunu on kat artırır. Bununla birlikte, AIDS gibi hastalıkları olan hastalar stimülasyona bu yanıtı göstermezler, bu da nötrofiller tarafından fagositozun azalmasına neden olur ve muhtemelen hastalığın ilerlemesinde kritik bir rol oynar.
Aşırı C3 aktivasyonu ve C3b oluşumu ile sonuçlanan düzenleyici proteinlerin yokluğu, atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS), hemolitik bozukluklar ve bazı otoimmün bozukluklar gibi hastalıklarla ilişkilidir . Bu gibi durumlarda, tamamlayıcı-inhibe edici anti-C5 monoklonal antikoru, eculizumab ile tedavinin oldukça etkili olduğu bulunmuştur.
Ayrıca bakınız
- C3a - diğer C3 parçası, C3b ile birlikte bölünür