bifosfonat - Bisphosphonate
Bifosfonatlar , osteoporoz ve benzeri hastalıkların tedavisinde kullanılan , kemik yoğunluğunun kaybını önleyen bir ilaç sınıfıdır . Osteoporoz tedavisinde kullanılan en sık reçete edilen ilaçlardır. Bifosfonatlar olarak adlandırılırlar çünkü iki fosfonat ( PO(OH) içerirler.
2) grupları. Bu nedenle difosfonatlar ( bis- veya di- + fosfonat ) olarak da adlandırılırlar .
Kanıtlar, osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda kırık riskini azalttığını göstermektedir.
Kemik dokusu sürekli olarak yeniden şekillenir ve kemiği oluşturan osteoblastlar ve kemiği tahrip eden osteoklastlar tarafından dengede tutulur ( homeostaz ) . Bisfosfonatlar, osteoklastları apoptoza veya hücre ölümüne teşvik ederek kemiğin sindirimini engeller , böylece kemik kaybını yavaşlatır.
Bifosfonatların kullanımları arasında osteoporoz , Paget kemik hastalığı , kemik metastazı ( hiperkalsemili veya hiperkalsemi ), multipl miyelom , primer hiperparatiroidizm , osteogenezis imperfekta , fibröz displazi ve kemik kırılganlığı gösteren diğer durumların önlenmesi ve tedavisi yer alır .
Tıbbi kullanımlar
Bisfosfonatlar, osteoporoz , osteitis deformans (Kemiğin Paget hastalığı), kemik metastazı ( hiperkalsemi ile birlikte veya hiperkalsemi olmadan ), multipl miyelomu ve kırılgan, kırılabilir kemiği içeren diğer durumları tedavi etmek için kullanılır .
Osteoporoz ve Paget'de en popüler birinci basamak bifosfonat ilaçları alendronat ve risedronattır . Bunlar etkisiz ise veya kişide sindirim sistemi sorunları gelişirse intravenöz pamidronat kullanılabilir. Dirençli hastalık için stronsiyum ranelat veya teriparatid kullanılır. Stronsiyum ranelat kullanımı, artan venöz tromboembolizm , pulmoner emboli ve miyokard enfarktüsü dahil ciddi kardiyovasküler bozukluklar riski nedeniyle kısıtlanmıştır . Menopoz sonrası kadınlarda, bazen bifosfonatlar yerine seçici östrojen reseptör modülatörü raloksifen uygulanır. Bisfosfonatlar riskinin azaltılmasında yararlı olan omurga kırığı içinde steroid kaynaklı osteoporoz .
Menopoz sonrası osteoporoz
Bifosfonatlar, menopoz sonrası osteoporoz için birinci basamak tedaviler olarak önerilir.
Bifosfonatlarla uzun süreli tedavi, ilk 3-5 yıllık tedaviden sonra 3-5 yıl devam eden kırılma önleyici ve kemik mineral yoğunluğu etkileri üretir. Bifosfonat alendronat kalça, vertebra ve bilek kırılma riskini %35-39 oranında azaltır; zoledronat kalça kırığı riskini %38 ve vertebra kırığı riskini %62 azaltır. Risedronatın kalça kırığı riskini de azalttığı gösterilmiştir.
Düşük riskli kişilerde beş yıl ağızdan veya üç yıl damardan ilaç kullanımından sonra bifosfonat tedavisi kesilebilir. Daha yüksek risk altında olanlarda on yıl ağızdan ilaç veya altı yıl damardan tedavi kullanılabilir.
Yengeç Burcu
Bifosfonatlar meme, akciğer ve diğer metastatik kanserli kişilerde ve ayrıca multipl miyelomlu kişilerde kırık ve kemik ağrısı riskini azaltır. Meme kanserinde bifosfonatların sağkalımı iyileştirip iyileştirmediğine dair karışık kanıtlar vardır. 2017 yılında yapılan bir Cochrane incelemesi, erken meme kanseri olan kişiler için bifosfonat tedavisinin kanserin kişinin kemiğine yayılma riskini azaltabileceğini, ancak ileri meme kanseri bifosfonat tedavisi gören kişilerde kanserin yayılma riskini azaltmadığını ortaya koydu. kemiğe. Meme kanserli kişilerde bifosfonat tedavisi ile ilişkili yan etkiler hafif ve nadirdir.
Bifosfonatlar ayrıca multipl miyelom ve prostat kanseri olanlarda mortaliteyi azaltabilir.
Başka
Kanıtlar, bifosfonatların kullanımının karmaşık bölgesel ağrı sendromu , yüksek MPQ skorları, düşük tedavi etkinliği ve bölgesel osteoporozu içerebilen semptomları olan bir nöro-immün problemin tedavisinde faydalı olacağını düşündürmektedir . 2009'da bifosfonatlar "tedavi ile istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (CRPS'de) gösteren plasebo kontrollü çalışmalardan kurtulan tek ilaç sınıfı arasındaydı."
Bifosfonatlar, osteogenezis imperfekta hastalığı olan çocuklarda kırık oranlarını azaltmak ve kemik kaybını en aza indirerek otosklerozu tedavi etmek için kullanılmıştır .
Dahil olmak üzere diğer bisfosfonatlar, medronate (R 1 = H, R 2 = H) ve oxidronate (R 1 = H, R 2 , OH =), radyoaktif ile karıştırılır teknetyum ve görüntü kemik için bir yol olarak, enjekte edilmiş ve kemik hastalığı algılar.
Yan etkiler
Yaygın
Oral bifosfonatlar, mide rahatsızlığına ve oral N içeren preparatların ana sorunu olan yemek borusunun iltihaplanmasına ve erozyonlarına neden olabilir . Bu, ilacı aldıktan sonra 30 ila 60 dakika dik oturarak önlenebilir. İntravenöz bifosfonatlar, insan γδ T hücrelerini aktive etme potansiyelleri nedeniyle oluştuğu düşünülen ilk infüzyondan sonra ateş ve grip benzeri semptomlar verebilir .
Bisfosfonatlar, kanser tedavisi için intravenöz olarak uygulandığında , çene osteonekrozu (ONJ) ile ilişkilendirilmiştir, mandibula maksilladan iki kat daha sık etkilenir ve çoğu vaka bazı kanser hastalarında kullanılan yüksek doz intravenöz uygulamayı takiben ortaya çıkar. Vakaların yaklaşık %60'ından önce bir diş cerrahisi prosedürü (kemiği içeren) gelir ve olası enfeksiyon bölgelerini ortadan kaldırmak için bifosfonat tedavisinin herhangi bir diş tedavisi sonrasına ertelenmesi önerilmiştir (aksi halde antibiyotik kullanımı endike olabilir). herhangi bir ameliyattan önce).
Bir dizi şiddetli kemik, eklem veya kas-iskelet ağrısı vakası bildirilmiştir ve bu da etiketleme değişikliklerine neden olmuştur.
Bazı çalışmalar bifosfonat kullanımını atriyal fibrilasyon (AF) için bir risk faktörü olarak tanımlamıştır , ancak bunların meta-analizi çelişkili raporlar bulmaktadır. 2008 itibariyle, ABD Gıda ve İlaç İdaresi , AF endişelerine dayalı olarak bifosfonatların reçetelenmesinde herhangi bir değişiklik önermedi. Daha yakın tarihli meta-analizler, özellikle intravenöz olarak uygulandığında, bifosfonat kullanımı ile AF gelişimi arasında güçlü korelasyonlar bulmuştur, ancak hastaneye yatmayı gerektiren önemli ölçüde artan AF riskinin, inme veya kardiyovasküler mortalite riskinde artışa neden olmadığı görülmüştür.
Uzun vadeli riskler
Büyük çalışmalarda, osteoporoz için bifosfonat alan kadınlarda femur boynundan ziyade kemiğin şaftındaki ( diyafiz veya subtrokanterik bölge) femurda (uyluk kemiği) olağandışı kırıklar ("bifosfonat kırıkları") olmuştur. en sık kırık yeridir. Bununla birlikte, bu kırıklar yaygın kalça kırıklarına (272 kadında 14,195 kadın) kıyasla nadirdir (14,195 kadında 12) ve bifosfonatın neden olduğu kalça kırıklarındaki genel azalma, olağandışı gövde kırıklarındaki artıştan daha fazladır. Uzun süreli bifosfonat kullanımının kemik döngüsünün aşırı baskılanmasına neden olabileceğine dair endişeler vardır . Kemikteki mikro çatlakların iyileşemediği ve sonunda birleşip yayılarak atipik kırıklara neden olduğu varsayılmaktadır. Bu tür kırıklar kötü iyileşme eğilimindedir ve genellikle bir tür kemik uyarımı gerektirir, örneğin ikincil bir prosedür olarak kemik grefti . Bu komplikasyon yaygın değildir ve genel kırık redüksiyonunun yararı hala geçerlidir. Bu tür kırıkların meydana gelmesi endişesinin olduğu durumlarda, teriparatid potansiyel olarak iyi bir alternatiftir çünkü kemik döngüsünü baskılayarak bifosfonat kadar fazla hasara neden olmaz.
Üç meta analiz, bifosfonat kullanımının artmış özofagus kanseri riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmiştir. İki çalışma, risk artışına dair bir kanıt olmadığı sonucuna varmıştır.
Kimya ve sınıflar
Tüm bifosfonat ilaçları ortak bir fosfor-karbon-fosfor "omurgasını" paylaşır:
iki PO
3( Fosfonat ) gruplarının kovalent olarak bağlı karbon adı "bis iki tespit fosfo Nate" ve ilaçların fonksiyonunun. Bis , molekülde böyle iki grup olduğu gerçeğini ifade eder.
Uzun yan zincir (R 2 diyagram olarak) kimyasal özelliklere etki modu ve bisfosfonat ilaçların gücünü belirler. Kısa yan zincir (R 1 , genellikle 'kanca' olarak adlandırılır), esas olarak kimyasal özellikleri karşılaştıran ve etkiler farmakokinetiği .
Aşağıdaki Eylem Mekanizması'ndaki azotlu ve azotlu olmayan bölümlere bakın.
farmakokinetik
Emilen (oral preparattan) veya infüze edilen ( intravenöz ilaçlar için) bifosfonatın yaklaşık %50'si böbrek tarafından değişmeden atılır. Geri kalanın kemik dokusu için çok yüksek bir afinitesi vardır ve kemik yüzeyine hızla emilir. Bifosfonatlar kemiğe girdikten sonra, on yılı geçebilen çok uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptirler.
Hareket mekanizması
Bisfosfonatlar yapısal olarak benzer olan pirofosfat , ancak iki kadar sahip merkezi bir karbon ile ikame (R 1 ve R 2 ) yerine bir oksijen atomu. Bir bifosfonat grubu pirofosfatın yapısını taklit ettiğinden, pirofosfat kullanan enzimlerin aktivasyonunu engelleyebilir.
Bisfosfonat bazlı ilaçların özgüllüğü (ve muhtemelen R bir hidroksil iki fosfonat grupları gelir 1 birlikte iş kalsiyum iyonu koordine olduğu). Bisfosfonat molekülleri tercihen kalsiyum iyonlarına bağlanır . İnsan vücudundaki en büyük kalsiyum deposu kemiklerdedir, bu nedenle bifosfonatlar sadece kemiklerde yüksek konsantrasyonda birikir.
Bifosfonatlar, kemik dokusuna bağlandıklarında, kemik dokusunu parçalayan kemik hücreleri olan osteoklastlar tarafından salınır . Bisfosfonat molekülleri daha sonra kemik erimesi için gerekli hücre içi enzimatik fonksiyonları bozdukları osteoklastlara bağlanır ve girer.
Olmayan azot (No: iki bisfosfonat bileşikleri sınıfı vardır nitrojen R 2 ) ve azot (R 2 içeren azot). İki tip bifosfonat, osteoklastları öldürmede farklı şekilde çalışır.
| Sınıf | İsim | R, 1 | R, 2 | Göreceli potens (Etidronat=1'e karşı) |
|---|---|---|---|---|
| Etidronat (Didronel) | AH | 3. Kanal | 1 | |
| Klodronat (Bonefos, Loron) | Cl | Cl | 10 | |
| Tiludronat (Skelid) | H | p -Klorofeniltio | 10 | |
| Pamidronat (APD, Aredia) | AH | (CH 2 ) 2 NH 2 | 100 | |
| Neridronat (Nerixia) | AH | (CH 2 ) 5 NH 2 | 100 | |
| Olpadronat | AH | (CH 2 ) 2 , N (CH 3 ) 2 | 500 | |
| Alendronat (Fosamax) | AH | (CH 2 ) 3 NH 2 | 500 | |
| Ibandronate (Boniva - ABD, Bonviva - Asya) | AH | (CH 2 ) 2 , N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 | 1000 | |
| Risedronat (Aktonel) | AH | 3-piridilmetil | 2000 | |
| Zoledronat (Zometa, Aclasta) | AH | 1 H -imidazol-1-ilmetil | 10000 |
azotsuz
Olmayan azot bifosfonatlar (difosfonatlar) vardır metabolize olarak hücre dışı bir çok-fonksiyonlu molekül oluşturan, ATP uç pirofosfat kısmı yerine bileşiklere yönelik ile rekabet adenosin trifosfat Hücresel enerji metabolizmasının (ATP). Osteoklast apoptozu başlatır ve ölür, bu da kemiğin parçalanmasında genel bir azalmaya yol açar. Bu tip bifosfonat, nitrojen içeren gruptan genel olarak daha fazla olumsuz etkiye sahiptir ve çok daha az sıklıkla reçete edilir.
Azotlu
Azotlu bifosfonatlar , HMG-CoA redüktaz yolunda (mevalonat yolu olarak da bilinir ) farnesil difosfat sentaz (FPPS) enzimini bağlayarak ve bloke ederek kemik metabolizması üzerinde etki eder .
İçeren Bifosfonatlar izopren , R, en zincirleri 1 ya da R 2 pozisyonu engellenmesi için özgüllüğe aktarabilir GGPS1 .
FPPS düzeyinde HMG CoA-redüktaz yolunun bozulması, bazı küçük proteinlerin hücre zarına bağlanması için gerekli olan iki metabolitin ( farnesol ve geranilgeraniol ) oluşumunu engeller . Bu fenomen prenilasyon olarak bilinir ve uygun hücre altı protein kaçakçılığı için önemlidir (bu fenomenin prensipleri için " lipid bağlantılı protein "e bakınız ).
Protein prenilasyonunun inhibisyonu, bir osteoklastta bulunan birçok proteini etkileyebilirken , Ras , Rho , Rac proteinlerinin lipid modifikasyonunun bozulmasının , bifosfonatların etkilerinin altında yattığı tahmin edilmektedir. Bu proteinler hem osteoklastogenezi, hem hücre sağkalımı hem de hücre iskeleti dinamiklerini etkileyebilir. Özellikle hücre iskeleti, rezorbe edici bir osteoklast ile bir kemik yüzeyi arasındaki temas için gerekli olan "karıştırılmış sınırın" muhafaza edilmesi için hayati öneme sahiptir.
Statinler , HMG-CoA redüktaz yolunu inhibe eden başka bir ilaç sınıfıdır. Bifosfonatların aksine statinler kemik yüzeylerine yüksek afinite ile bağlanmazlar ve bu nedenle kemiğe spesifik değildirler. Bununla birlikte, bazı çalışmalar statin kullanıcılarında kırık oranında azalma ( osteoporozun bir göstergesi ) ve/veya artmış kemik mineral yoğunluğu bildirmiştir . Osteoporoz tedavisinde statinlerin genel etkinliği tartışmalıdır.
Tarih
Bisfosfonatlar 19. yüzyılda geliştirildi, ancak ilk olarak 1960'larda kemik metabolizması bozukluklarında kullanım için araştırıldı. Tıbbi olmayan kullanımları, portakal bahçelerinde kullanılan sulama sistemlerinde suyu yumuşatmaktı. İnsanlarda kullanımlarının ilk gerekçesi , temel kemik minerali olan hidroksilapatitin çözünmesini önleme ve böylece kemik kaybını durdurma potansiyelleriydi . 1990'larda, Merck & Co. tarafından alendronatın ilk lansmanı ile gerçek etki mekanizmaları gösterildi.