İlişkilendirme eşlemesi - Association mapping

Genetikte, " bağlantı dengesizliği haritalaması " olarak da bilinen birliktelik haritalaması , fenotipleri (gözlemlenebilir özellikler) genotiplere (organizmaların genetik yapısı ) bağlamak için tarihi bağlantı dengesizliğinden yararlanan nicel özellik lokuslarını (QTL'ler) haritalama yöntemidir. genetik ilişkilerin ortaya çıkarılması .

teori

İlişki haritalaması, bir popülasyona henüz yeni girmiş olan özelliklerin , orijinal evrimsel ataların çevreleyen genetik dizisiyle hala bağlantılı olacağı ya da başka bir deyişle, belirli bir haplotipin dışından daha sık içinde bulunacağı fikrine dayanır. . En sık olarak, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) paneli (birçok durumda " SNP çipleri " oluşturmak için cam slaytlar üzerinde lekelenir ) ve belirli bir fenotip arasındaki önemli ilişkiler için tüm genom taranarak gerçekleştirilir . Daha sonra, bu birliktelikler, (a) doğrudan ilgilenilen özelliğe katkıda bulunduklarını veya (b) ilgili özelliğe katkıda bulunan nicel bir özellik lokusu (QTL) ile bağlantı dengesizliği ile bağlantılı/bağlantılı olduklarını göstermek için bağımsız olarak doğrulanmalıdır. faiz.

İlişki haritalama, DNA dizi polimorfizmlerine neden olan özelliğin saptanmasını ve fenotipe çok benzeyen genotiplerin seçimini kolaylaştırmak için bir özellikteki fenotipik farklılıklarla bağlantılı spesifik fonksiyonel genetik varyantları (lokuslar, aleller) tanımlamayı amaçlar. Bu işlevsel değişkenleri tanımlamak için SNP'ler gibi yüksek verimli işaretleyiciler gerektirir.

kullanın

İlişki haritalamanın avantajı, nicel özellikleri yüksek çözünürlükle istatistiksel olarak çok güçlü bir şekilde haritalayabilmesidir. Bununla birlikte, birliktelik haritalaması, ilgilenilen organizmanın genomu içindeki SNP'ler hakkında kapsamlı bilgi gerektirir ve bu nedenle, iyi çalışılmamış veya iyi açıklamalı genomlara sahip olmayan türlerde gerçekleştirilmesi zordur . İlişki haritalaması, en yaygın olarak insan hastalıklarının araştırılmasına, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) biçiminde uygulanmıştır . Genom çapında bir ilişki çalışması, belirli bir ilgilenilen özellik ile ilişkili SNP'ler için tüm bir genomun taranmasıyla veya insan hastalığı durumunda, belirli bir ilgi konusu hastalıkla gerçekleştirilir. Bugüne kadar, çok çeşitli karmaşık insan hastalıkları (örneğin kanser , Alzheimer hastalığı ve obezite ) ile ilişkili SNP'leri tanımlama girişiminde insan genomu üzerinde binlerce genom çapında ilişkilendirme çalışması yapılmıştır . Bu tür yayınlanmış tüm GWAS'ların sonuçları bir NIH veri tabanında tutulur (şekil 1). Ancak bu çalışmaların klinik ve/veya terapötik olarak yararlı olup olmadığı tartışmalıdır.

Şekil 1'de 439 geçme GWA, 6/2009 ile genom ilişkileri Yayın p  <5 x 10 -8 .

Türler ve varyasyonlar

(A) Üyelerin bağımsız olduğu varsayıldığı popülasyonda dernek eşlemesi.

İlişkilendirmeyi test etmek için birkaç standart yöntem. Vaka kontrol çalışmaları - Vaka kontrol çalışmaları, belirli bir genetik varyantın insanlarda artan hastalık riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için kullanılan ilk yaklaşımlar arasındaydı. Woofle, 1955'te, genotipe bağlı riski değerlendirmek için kullanılabilecek göreceli bir risk istatistiği önerdi. Bununla birlikte, bu çalışmalarla ilgili sürekli endişe, eşleşen vakaların ve kontrollerin yeterliliğidir. Özellikle, nüfus tabakalaşması yanlış pozitif ilişkiler üretebilir. Bu endişeye yanıt olarak, Falk ve Rubenstein (1987), bu olası hata kaynağını ortadan kaldırarak, aile temelli kontrolleri kullanan göreceli riski değerlendirmek için bir yöntem önerdi. Temel olarak yöntem, etkilenen yavrulara aktarılmayan ebeveyn alellerinin veya haplotiplerinin bir kontrol örneğini kullanır.

(B) Üyelerin ilişkili olduğu varsayılan dernek haritalama popülasyonu

Gerçek dünyada bağımsız (ilgisiz) bireyler bulmak çok zordur. Nüfusa dayalı ilişki eşlemesi, iç içe ilişki eşlemesinde nüfus tabakalaşmasını veya ilişkililiği kontrol etmek için değiştirildi . Yine de popülasyona dayalı QTL haritalamasında bir başka sınırlama daha vardır; uygun alel frekansının tespit edilebilmesi için nispeten yüksek olması gerektiğinde. Genellikle uygun aleller, nadir görülen mutant alellerdir (örneğin, genellikle dirençli bir ebeveyn, 10000 genotipten 1'i olabilir). İlişkili popülasyonlarda birliktelik eşlemesinin bir başka çeşidi de aile temelli birliktelik eşlemesidir. Aile temelli çağrışım haritalamasında, birden çok ilişkisiz birey yerine birden çok ilişkisiz aile veya soyağacı kullanılır. Aile temelli birliktelik haritalaması, mutant alellerin popülasyonlarda introgresyonu olduğu durumlarda kullanılabilir. Popüler bir aile temelli ilişkilendirme haritası, aktarım dengesizliği testidir. Ayrıntılar için bkz. Aile tabanlı QTL eşlemesi .

Avantajlar

Germplazm koleksiyonlarından veya doğal bir popülasyondan bireylerin bir örneğini kullanan popülasyona dayalı ilişki haritalamanın, biparental çaprazlarda geleneksel QTL haritalamaya göre avantajları, öncelikle işaret ve özellik korelasyonları için daha geniş arka plana sahip daha geniş genetik varyasyonların mevcudiyetinden kaynaklanmaktadır. İlişkilendirme haritalamanın avantajı, nicel özellikleri yüksek çözünürlükle istatistiksel olarak çok güçlü bir şekilde haritalayabilmesidir. Haritalamanın çözünürlüğü , genom boyunca meydana gelen LD'nin boyutuna veya işaretçilerin rastgele olmayan ilişkisine bağlıdır. İlişki haritalama, çeşitli genetik materyalleri araştırma ve potansiyel olarak çoklu alelleri ve altta yatan özelliklerin mekanizmalarını tanımlama fırsatı sunar. Uzun bir süre boyunca meydana gelen rekombinasyon olaylarını kullanır. İlişkilendirme eşlemesi, ilişkilendirme için tarihsel olarak ölçülen özellik verilerinden yararlanma olanağına izin verir ve son olarak, yaklaşımı zamandan tasarruf ettiren ve uygun maliyetli hale getiren pahalı ve sıkıcı çift ebeveynli popülasyonların geliştirilmesine ihtiyaç duymaz.

sınırlamalar

İlişkilendirme çalışmalarıyla ilgili önemli bir sorun, yanlış pozitifler bulma eğilimidir. İstenen bir özelliği gösteren popülasyonlar ayrıca spesifik bir gen varyantı taşır çünkü varyant aslında özelliği kontrol ettiği için değil, genetik akrabalık nedeniyle. Özellikle, nedensel olmayan dolaylı ilişkiler, örneklem büyüklüğü veya belirteç sayısı artırılarak ortadan kaldırılmayacaktır. Bu tür yanlış pozitiflerin ana kaynakları, nedensel ve nedensel olmayan siteler, birden fazla nedensel site ve epistasis arasındaki bağlantıdır. Bu dolaylı ilişkiler genom boyunca rastgele dağılmamıştır ve popülasyon yapısından kaynaklanan yanlış pozitiflerden daha az yaygındır.

Aynı şekilde, nüfus yapısı da her zaman tutarlı bir konu olarak kalmıştır. Popülasyon yapısı, belirteçler ve özellik arasında sahte ilişkilere yol açar. Bu genellikle bağlantı analizinde bir sorun oluşturmaz çünkü araştırmacılar oluşturdukları ailenin genetik yapısını bilirler. Ancak, çeşitli popülasyonlar arasındaki ilişkilerin mutlaka iyi anlaşılmadığı birliktelik haritalamasında, akrabalık ve evrim tarihinden kaynaklanan işaret-özellik birliktelikleri kolayca nedensel ilişkilerle karıştırılabilir. Bu, MLM karma modelleri ile açıklanabilir. Q+K modeli olarak da adlandırılan bu model, hem nüfus yapısını hem de şifreli ailesel ilişkiyi kontrol ederek yanlış pozitif oranı daha da azaltmak için geliştirildi.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b Gibson, G.; Muse SV (2009). Genom Biliminin Bir Astarı . MA: Sinauer Ortakları.
  2. ^ Hoeschele, I. (2004-07-15). "Outbred Soyağaçlarında Kantitatif Özellik Lokuslarının Haritalanması". İstatistiksel Genetik El Kitabı . Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002/0470022620.bbc17 . ISBN'si 978-0470022627.
  3. ^ Yu, J.; Hollanda, JB; McMullen, MD; Buckler, ES (2008). "Mısırda iç içe ilişki haritalamanın genetik tasarımı ve istatistiksel gücü" . Genetik . 178 (1): 539-551. doi : 10.1534/genetics.107.074245 . PMC  2206100 . PMID  18202393 .
  4. ^ a b Nussbaum, RL; McInnes, RR; Willard, HF (2007). Tıpta Genetik . Philadelphia, PA: Saunders Elsevier.
  5. ^ Rosyara UR, JL Gonzalez-Hernandez, KD Glover, KR Gedye ve JM Stein. 2009. Buğdayda Fusarium baş yanıklığına dirençli bitki yetiştirme popülasyonlarında nicel özellik lokuslarının bir örnek olarak aile tabanlı haritalanması Teorik ve Uygulamalı Genetik 118:1617-1631 harici bağlantı
  6. ^ Abdurakhmonov I., Abdukarimov A. (2008). Bitki germplazm kaynaklarının genetik çeşitliliğini anlamak için birliktelik haritalamasının uygulanması. Uluslararası Bitki Genomik Dergisi. doi:10.1155/2008/574927.
  7. ^ Kraakman, ATW (2004-09-01). "Modern Bahar Arpa Çeşitlerinde Verim ve Verim Stabilitesinin Bağlantı Dengesizliği Haritalaması" . Genetik . 168 (1): 435–446. doi : 10.1534/genetics.104.026831 . ISSN  0016-6731 . PMC  1448125 . PMID  15454555 .
  8. ^ Platt, A.; Vilhjalmsson, BJ; Nordborg, M. (2010-09-02). "Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmalarının Olumlu Bir Şekilde Yanıltıcı Olacağı Koşullar" . Genetik . 186 (3): 1045–1052. doi : 10.1534/genetics.110.21665 . ISSN  0016-6731 . PMC  2975277 . PMID  20813880 .
  9. ^ Yu, Jianming; Pressoir, Gael; Briggs, William H; Vroh Bi, Irie; Yamasaki, Masanori; Doebley, John F; McMullen, Michael D; Gaut, Brandon S; Nielsen, Dahlia M (2005-12-25). "Birden fazla ilişkililik düzeyini hesaba katan ilişkilendirme eşlemesi için birleşik bir karma model yöntemi". Doğa Genetiği . 38 (2): 203–208. doi : 10.1038/ng1702 . ISSN  1061-4036 . PMID  16380716 .