Adrenomedullin - Adrenomedullin
Adrenomedullin ( ADM veya AM ), insan sağlığı ve hastalığında önemi belirsiz olan bir vazodilatör peptid hormonudur . İlk olarak 1993 yılında adrenal medulla'nın bir tümörü olan feokromositoma'dan izole edildi : dolayısıyla adı.
İnsanlarda ADM, ADM geni tarafından kodlanır . ADM, tüm dokular tarafından ifade edilen ve dolaşımda bulunan bir peptittir. Adreomedullin2 adlı benzer bir peptit, 2004 yılında benzer bir işlevi sergileyen sıçanlarda bildirilmiştir.
Fonksiyon
Adrenomedullin, kanda önemli bir konsantrasyonda bulunduğu için dolaşım kontrolünde bir hormon olarak işlev görebilir . Başlangıçta bir vazodilatör olarak tanımlandı ve bazıları vücutta bulunan en güçlü endojen vazodilatör peptid olduğunu savundu . AM'nin vasküler tonusu gevşetme yeteneği ile ilgili fikir farklılıkları, kullanılan model sistemdeki farklılıklardan kaynaklanabilir.
AM'nin diğer etkileri arasında yeni kan damarlarının büyümesini uyarmak ( anjiyogenez ) ve hücrelerin oksidatif stres ve hipoksik hasara karşı toleransını arttırmak yer alır . Adrenomedullin, hipertansiyon , miyokardiyal enfarktüs , kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve diğer kardiyovasküler hastalıklar gibi hastalıklarda olumlu bir etki olarak görülürken, kanserli hücrelerin kan dolaşımını genişletme ve böylece daha fazla olanak sağlama yeteneğini güçlendirmede olumsuz bir faktör olarak görülebilir hücre çoğalması.
Peptit
Adrenomedullin 52 amino asitten oluşur, 1 intramoleküler disülfid bağına sahiptir ve kalsitonin geni ile ilgili peptid (CGRP) ile hafif bir homoloji gösterir . Preproadrenomedullin adı verilen öncü, 185 amino asitten oluşur ve Lys-Arg ve Arg-Arg bölgelerinde plazma kallikrein tarafından bölünebilir. RNA-blot analizi ile insan adrenomedüllin mRNA'sının tüm dokularda ifade edildiği ve en yüksek oranda plasenta, yağ hücreleri, akciğer, pankreas adacıklar, düz kas ve ciltte ifade edildiği bulunmuştur.
İnsan AM geni, 4 ekson ve 3 intron ile Kromozom 11 üzerindeki tek bir lokusta lokalizedir. AM geni başlangıçta, bir inaktif 53-amino asit AM, e PAMP, adrenotensin ve AM95-146 dahil olmak üzere bir dizi peptidi oluşturmak için farklı şekilde eksize edilebilen bir 185 amino asit öncü peptidi kodlar. Olgun insan AM'si, düzenleyici peptitlerin kalsitonin ailesine (kalsitonin, CGRP ve amilin) orta düzeyde yapısal benzerlik paylaşan 52 amino asit, 6 amino asit halkası oluşturmak üzere aktive edilir. Dolaşımdaki AM, hem amide edilmiş aktif formdan (% 15) hem de glikozatlı inaktif formdan (% 85) oluşur. Plazma yarı ömrü 22 dk, ortalama klirens oranı 274 mL / kg / dk ve görünen dağılım hacmi 880 ± 150 mL / kg'dır.
Reseptörler
Adrenomedullin (AM) etkilerini, kalsitonin reseptörü benzeri reseptör ( CALCRL ) veya CLR kombinasyonları yoluyla uygular ; ve ( Reseptör aktivitesini değiştiren protein ) 2 ( RAMP2 ) veya RAMP3 (sırasıyla AM1 ve AM2 reseptörleri olarak bilinir). Her ikisi de, ikinci haberci kaskadları yoluyla hormon bağlanmasını hücre içi sinyale dönüştürür. AM2 reseptörü, CGRP için düşük bir afiniteye sahiptir, ancak bunun fizyolojik bir ilgisi yoktur. Klasik tek ligand-bir reseptör reseptör sinyalleşme kavramının aksine, AM'nin eylemine aracılık etmesi için hem CALCRL hem de RAMP'nin zardaki etkileşimi gereklidir: hiçbiri hormonu tek başına bağlayamaz (ve dolayısıyla bir sinyali iletemez). AM tarafından reseptörünün uyarılması, hem siklik AMP (cAMP) hem de nitrik oksit üretimini arttırır.
RAMP'lerin keşfinden ve kalsitonin ailesi peptidler için heteromerik reseptörlerin tanımlanmasından önce, tek bir G Proteine bağlı Adrenomedullin reseptörü tanımlandı, ancak daha yeni raporlar, adrenomedullinin ana etkilerindeki önemi konusunda şüpheler uyandırdı. Daha yeni araştırmalarda, AM1 ve AM2 reseptörlerinin rolleri, genetik olarak manipüle edilmiş farelerde yapılan çalışmalarla açıklığa kavuşturulmuştur. Adrenomedullin nakavt embriyonik bir ölümcül fenotiptir ve hidrops fetalis olarak bilinen bir durumdan gebeliğin ortasında ölür. CALCRL veya CLR KO faresi, hem AM1 hem de AM2 reseptörlerinden yoksun olduğu için aynı fenotipi tekrar eder (tesadüfen, Kapas tarafından keşfedilen önceki tek protein AM reseptörü için fizyolojik önemin olmadığını doğrular). RAMP2 KO fareleri aynı fenotipi tekrar eder ve AM'nin ana fizyolojik etkilerinin AM1 reseptörü tarafından dönüştürüldüğünü gösterir. Heterozigot RAMP 2 fareleri bile, olağandışı kemik ve meme bezi kusurları ile fizyolojiyi bozdu ve çok anormal endokrinoloji, zayıf doğurganlık ve laktasyon sorunlarına yol açtı. Çok şaşırtıcı olan, RAMP3'ün silinmesinin etkisinin hiçbir zararlı etkisinin olmaması ve normal kemik kütlesinden daha yüksek olması ve ileri yaşlarda kilo alımının azalması nedeniyle avantajlar sağlıyor gibi görünmesidir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Morfis M, Christopoulos A, Sexton PM (Kasım 2003). "RAMP'ler: 5 yıl sonra, şimdi nereye?". Trends Pharmacol. Sci . 24 (11): 596–601. doi : 10.1016 / j.tips.2003.09.001 . PMID 14607083 .
- Cao YN, Kitamura K, Ito K, Kato J, Hashida S, Morishita K, Eto T (Mayıs 2003). "Glisinle genişletilmiş adrenomedüllin, sıçan aortunda amidasyon yoluyla vazodilatör etki gösterir". Regul. Pept . 113 (1–3): 109–14. doi : 10.1016 / s0167-0115 (03) 00002-8 . PMID 12686469 . S2CID 21919410 .
- Cockcroft JR, Noon JP, Gardner-Medwin J, Bennett T (Temmuz 1997). "İnsan direnci ve kapasitans damarlarında adrenomedullinin hemodinamik etkileri" . Br J Clin Pharmacol . 44 (1): 57–60. doi : 10.1046 / j.1365-2125.1997.00622.x . PMC 2042810 . PMID 9241097 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları'nda (MeSH) Adrenomedullin
- UCSC Genom Tarayıcısındaki insan ADM genom konumu ve ADM geni ayrıntıları sayfası .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden metin içermektedir .