Adenomatoz polipozis koli - Adenomatous polyposis coli
Adenomatus poliposis koli ( APC olarak da bilinir) polipoz 2.5 silinmiş ( DP2.5 ) a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını APC geni . APC proteini, beta-katenin konsantrasyonlarını kontrol eden ve hücre adezyonunda yer alan E-cadherin ile etkileşime giren negatif bir düzenleyicidir . APC genindeki mutasyonlar kolorektal kansere neden olabilir .
APC , bir tümör baskılayıcı gen olarak sınıflandırılır . Tümör baskılayıcı genler, kanserli tümörlere neden olabilecek hücrelerin kontrolsüz büyümesini engeller. APC geni tarafından yapılan protein, bir hücrenin bir tümöre dönüşüp dönüşmeyeceğini belirleyen çeşitli hücresel süreçlerde kritik bir rol oynar. APC proteini, bir hücrenin ne sıklıkla bölündüğünü, bir doku içindeki diğer hücrelere nasıl bağlandığını, hücrenin nasıl polarize olduğunu ve 3D yapıların morfogenezini veya bir hücrenin doku içinde mi yoksa dokudan mı uzaklaştığını kontrol etmeye yardımcı olur. Bu protein ayrıca hücre bölünmesi yoluyla üretilen hücrelerdeki kromozom sayısının doğru olmasını sağlamaya yardımcı olur. APC proteini, bu görevleri esas olarak diğer proteinlerle, özellikle de hücre bağlanması ve sinyalleşmesinde yer alanlarla birleşerek gerçekleştirir. Özellikle bir proteinin, beta-katenin'in aktivitesi , APC proteini tarafından kontrol edilir (bakınız: Wnt sinyal yolu ). Beta-katenin regülasyonu, hücre bölünmesini uyaran genlerin çok sık açılmasını ve hücre aşırı büyümesini önler.
İnsan APC geni, q22.2 (5q22.2) bandında kromozom 5'in uzun (q) kolunda bulunur . APC geni bir içerdiği görülmüştür internal ribozom giriş . APC ortologları , tam genom verilerinin mevcut olduğu tüm memelilerde de tanımlanmıştır .
Yapı
Tam uzunluktaki insan proteini, (tahmin edilen) moleküler kütlesi 311646 Da olan 2.843 amino asit içerir. Birkaç N-terminal alanı, benzersiz atomistik yüksek çözünürlüklü karmaşık yapılarda yapısal olarak açıklanmıştır. Proteinin çoğunun özünde düzensiz olduğu tahmin edilmektedir. 800'den 2843'e kadar olan bu büyük tahmin edilen yapılandırılmamış bölgenin in vivo olarak devam edip etmediği veya muhtemelen henüz tanımlanamayan etkileşimli proteinlerle stabilize kompleksler oluşturup oluşturmayacağı bilinmiyor . Son zamanlarda, APC'nin merkezi etrafındaki mutasyon küme bölgesinin in vitro olarak özünde düzensiz olduğu deneysel olarak doğrulanmıştır .
kanserdeki rolü
Kolon kanserinde en yaygın mutasyon APC'nin inaktivasyonudur. APC inaktive edici mutasyonların yokluğunda, kolon kanserleri yaygın olarak beta katenin'de aktive edici mutasyonlar veya RNF43'te inaktive edici mutasyonlar taşır . APC'deki mutasyonlar kalıtsal olabilir veya genellikle DNA'daki mutasyonların onarılamamasıyla sonuçlanan diğer genlerdeki mutasyonların sonucu olarak somatik hücrelerde sporadik olarak ortaya çıkabilir. Kanserin gelişmesi için her iki alelin (APC geninin kopyaları) mutasyona uğraması gerekir. APC veya β-katenin'deki mutasyonları kanserli hale getirmek için diğer mutasyonlar takip etmelidir; bununla birlikte, APC inaktive edici mutasyonların taşıyıcılarında, 40 yaşına kadar kolorektal kanser riski neredeyse %100'dür.
Ailesel adenomatöz polipoz (FAP), APC genindeki kalıtsal, inaktive edici bir mutasyondan kaynaklanır. Klasik ve atenüe ailesel adenomatöz polipozis tiplerine sahip ailelerde APC geninde 800'den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonların çoğu, anormal derecede kısa ve muhtemelen işlevsiz olan bir APC proteininin üretilmesine neden olur. Bu kısa protein, kansere dönüşebilen polip oluşumuna yol açan hücresel aşırı büyümeyi baskılayamaz. Ailesel adenomatöz polipozdaki en yaygın mutasyon, APC genindeki beş bazın silinmesidir. Bu mutasyon, 1309 konumundan başlayarak ortaya çıkan APC proteinindeki amino asit dizisini değiştirir.
Başka bir mutasyon Aşkenazi (doğu ve orta Avrupa) Yahudi mirasının yaklaşık yüzde 6'sı tarafından taşınmaktadır . İkamesi bu mutasyon sonucu amino asit lizin için izolösin APC proteini (aynı zamanda I1307K veya Ile1307Lys olarak yazılır) pozisyonunda 1307 de. Bu değişikliğin başlangıçta zararsız olduğu düşünüldü, ancak son zamanlarda yüzde 10 ila 20 oranında artan kolon kanseri riski ile ilişkili olduğu gösterildi .
Proliferasyonun düzenlenmesi
(Adenomatous Polyposis Coli) APC proteini normalde 20 AA ve SAMP tekrarı ile etkileşimler yoluyla glikojen sentaz kinaz 3-alfa ve/veya beta ( GSK-3a/p ) ve axin ile bir "yıkım kompleksi" oluşturur . Bu kompleks daha sonra hücreler arasındaki yapışık temaslardan ayrılan sitoplazmada β-kateninleri bağlayabilir. β-katenin'in ilk fosforilasyonunu gerçekleştiren kazein kinaz 1'in ( CK1 ) yardımıyla GSK-3β, β-katenin'i ikinci kez fosforile edebilir. Bu , hücresel proteazomlar tarafından ubiquitination ve degradasyon için β-katenin'i hedefler . Bu , çoğalma genleri için bir transkripsiyon faktörü olarak görev yaptığı çekirdeğe yer değiştirmesini önler . APC'nin ayrıca PDZ bağlanma alanı yoluyla mikrotübülleri hedef alarak onları stabilize ettiği düşünülmektedir . APC proteininin deaktivasyonu sitoplazmada belirli zincir reaksiyonları başladıktan sonra, örneğin kompleksin konformasyonunu yok eden Wnt sinyalleri yoluyla gerçekleşebilir. Çekirdekte bacaksız/ BCL9 , TCF ve Pygo ile kompleks yapar.
APC'nin β-katenin bağlama yeteneği, klasik olarak, SAMP tekrarları yoluyla Axin'e bağlanma ile birlikte, yıkım kompleksindeki proteinin mekanik fonksiyonunun ayrılmaz bir parçası olarak kabul edilmiştir. Bu modeller, mutasyon küme bölgesindeki yaygın APC fonksiyon kaybı mutasyonlarının sıklıkla birkaç β-katenin bağlanma bölgesini ve SAMP tekrarlarını ortadan kaldırdığı gözlemleriyle doğrulanmıştır. Bununla birlikte, Yamulla ve meslektaşlarından elde edilen son kanıtlar, bu modelleri doğrudan test etti ve APC'nin temel mekanik işlevlerinin β-katenin'e doğrudan bağlanmayı gerektirmeyebileceğini, ancak Axin ile etkileşimleri gerektirdiğini ima etti. Araştırmacılar, APC'nin birçok β-katenin bağlama bölgesinin, proteinin β-katenin'i yok etmedeki etkinliğini artırdığını, ancak proteinin mekanik işlevi için kesinlikle gerekli olmadığını varsaydılar. APC'nin yıkım kompleksindeki kesin mekanik işlevini aydınlatmak için daha fazla araştırma açıkça gereklidir.
mutasyonlar
APC'deki mutasyonlar genellikle kolon kanseri gibi kanserlerde erken ortaya çıkar. Ailesel adenomatöz polipozisli (FAP) hastalarda germ hattı mutasyonları vardır ve %95'i erken durdurma kodonlarına yol açan anlamsız/çerçeve kayması mutasyonlarıdır. Mutasyonların %33'ü 1061-1309 amino asitleri arasında meydana gelir. Somatik mutasyonlarda, bir mutasyon kümesi bölgesinde (1286–1513) %60'ın üzerinde meydana gelir ve 20AA tekrarının 1'i dışında tümünde eksen bağlama bölgelerinin kaybına neden olur. APC'deki mutasyonlar, β-katenin düzenlemesinin kaybına, hücre göçünün değişmesine ve kromozom kararsızlığına yol açar.
nörolojik rol
Rosenberg ve ark. APC'nin nöronlar arasındaki kolinerjik sinaps düzeneğini yönettiğini buldu; bu bulgu, otonom nöropatiler, Alzheimer hastalığı, yaşa bağlı işitme kaybı ve bazı epilepsi ve şizofreni türleri için çıkarımları olan bir bulgu. (29)
Etkileşimler
APC'nin (gen) şunlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Cohen MM (Kasım 2003). "Gastrointestinal tümörlerin moleküler boyutları: sindirim için bazı düşünceler". Amerikan Tıbbi Genetik Dergisi Bölüm A . 122A (4): 303–14. doi : 10.1002/ajmg.a.20473 . PMID 14518068 . S2CID 9546199 .
- Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF (Nisan 2001). "APC'nin ABC'si" . İnsan Moleküler Genetiği . 10 (7): 721–33. doi : 10.1093/hmg/10.7.721 . PMID 11257105 .
- Fodde R (Mayıs 2002). "Kolorektal kanserde APC geni". Avrupa Kanser Dergisi . 38 (7): 867-71. doi : 10.1016/S0959-8049(02)00040-0 . PMID 11978510 .
- Goss KH, Groden J (Mayıs 2000). "Adenomatoz polipozis koli tümör baskılayıcı biyolojisi". Klinik Onkoloji Dergisi . 18 (9): 1967-79. doi : 10.1200/JCO.2000.18.9.1967 . PMID 10784639 .
- Järvinen HJ, Peltomäki P (Ocak 2004). "Ailesel adenomatöz polipozda karmaşık genotip-fenotip ilişkisi". Avrupa Gastroenteroloji ve Hepatoloji Dergisi . 16 (1): 5–8. doi : 10.1097/00042737-200401000-00002 . PMID 15095846 . S2CID 20780391 .
- Lal G, Gallinger S (Haziran 2000). "Ailesel adenomatöz polipozis". Cerrahi Onkolojide Seminerler . 18 (4): 314–23. doi : 10.1002/(SICI)1098-2388(200006)18:4<314::AID-SSU6>3.0.CO;2-9 . PMID 10805953 .
- van Es JH, Giles RH, Clevers HC (Mart 2001). "Tümör baskılayıcı gen APC'nin birçok yüzü". Deneysel Hücre Araştırması . 264 (1): 126–34. doi : 10.1006/excr.2000.5142 . PMID 11237529 .
- Rosenberg MM, Yang F, Giovanni M, Mohn JL, Temburni MK, Jacob MH (Haziran 2008). "Adenomatoz polipozis koli, nöronal nikotinik postsinaptik kompleksin montajını koordine etmede in vivo anahtar bir rol oynar" . Moleküler ve Hücresel Nörobilimler . 38 (2): 138–52. doi : 10.1016/j.mcn.2008.02.006 . PMC 2502068 . PMID 18407517 .
Dış bağlantılar
- APC ile İlişkili Polipozis Koşullarına ilişkin GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- APC ile İlişkili Polipozis Koşullarında OMIM girişleri
- Adenomatous+Polipozis+Coli+Protein ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- GeneCard
- (APC (protein)), (TP53), (Beta-katenin|β-katenin) dahil olmak üzere çeşitli genlerde kanser kritik değişiklik hakkında hakemli raporlarla ilgili veri tabanı
- UCSC Genom Tarayıcısında insan APC genom konumu ve APC gen ayrıntıları sayfası .